EASL 2013[ EASL评论][推荐] 新的治疗方法

StephenW

Novel therapeutic approaches to cure chronic HBV infection
April 25, 2013 in Diseases, Conditions, Syndromes

Exciting new data presented today at the International Liver Congress 2013 include results from early in vitro and in vivo studies targeting covalently closed circular DNA (cccDNA), which may form the basis of a cure for chronic hepatitis B virus (HBV) infection.
HBV cccDNA is organized into mini-chromosomes within the nucleus of infected cells by histone and non-histone proteins. Despite the availability of efficient therapies against HBV, long-term persistence of cccDNA necessitates life-long treatments to suppress the virus. The following three experimental studies demonstrate effective HBV-cccDNA targeting/depletion using novel therapeutic approaches which offer the potential of a cure. Liver regeneration induces strong reduction of viral replication and cccDNA levels, but not complete cccDNA eradication; without antiviral treatment, de novo HBV infection can be re-established. Key findings of research in HBV-infected human hepatocytes using the uPA/SCID chimeric mouse system show that liver regeneration induces strong reduction of viral replication and cccDNA levels, with rapid formation of cccDNA-free hepatocytes. However, because complete cccDNA eradication is not achieved, in the absence of antiviral treatment, de novo HBV infection could be re-established in quiescent (non-dividing) human hepatocytes. This suggests that induction of hepatocyte turn-over together with antiviral drugs inducing viral suppression, such as nucleoside analogues and IFN, or blocking cell entry, may accelerate the clearance of the viral minichromosome.

Targeting epigenetic control of nuclear cccDNA minichromosome to suppress HBV transcription and replication may form basis for other therapeutic approaches to curing chronic HBV infection. In the infected liver cell the rate of replication of HBV is regulated by the acetylation or methylation of histone proteins which surround the cccDNA minichromosome – so called epigenetic regulation. In a separate innovative study, the suppression of HBV transcription and replication by small molecules that target the epigenetic control of nuclear cccDNA minichromosome was investigated. The different classes of small molecules studied included: Class I, II and III histone deacetylase inhibitors (HDACi); p300 and PCAF histone acetyltransferases (HAT) inhibitors; hSirt1 activators; JMJD3 histone demethylase inhibitors.  The combined inhibition of p300 and PCAF HATs resulted in an evident reduction of HBV replication which mirrored the decrease of pgRNA transcription. The hSirt1/2 activator MC2791 and the JMJD3 inhibitor MC3119, albeit with different efficiency, inhibited both HBV replication and cccDNA transcription. Results represent a proof of concept that activation of hSirt1 and Ezh2 (through the inhibition of its functional antagonist JMJD3) by small molecules can induce an active epigenetic suppression of HBV cccDNA minichromosome similar to that observed with IFNα, and lead to persistent cccDNA silencing. Lymphtoxin beta receptor (LTbR) agonisation represents basis for novel alternative therapeutic approach to curing chronic HBV infection.

The final study demonstrated that stimulating the lymphtoxin beta receptor (LTbR) provides an effective, long lasting and non-cytopathic mechanism for achieving effective HBV-cccDNA depletion in infected hepatocytes. Cell culture models including HBV-infected HepaRG cells and primary human hepatocytes were used to test the effect of antibodies stimulating human LTbR (BS1 or CBE11). Results show that a strong and dose-dependent anti-HBV effect was achieved by activation of the LTbR. All HBV replication markers were decreased with this treatment, including cccDNA in cells where HBV infection was already established. Hepatitis B is the most prevalent cause of chronic viral hepatitis and a major global health problem. Prof. Fabien Zoulim, EASL Educational Councillor commented on the exciting new data: "In chronic hepatitis B infection, the viral genome forms a stable minichromosome - the covalently closed circular DNA (cccDNA) - which can persist throughout the lifespan of the hepatocyte." "Current treatments focus on suppression of HBV and discovery of compounds directly targeting cccDNA has been one of the major challenges to curing HBV infection; but these preliminary data show novel therapeutic approaches can be applied to successfully target cccDNA with the long-term aspiration of finding a cure" added Prof. Fabien Zoulim.

More information:
References:
1 Allweiss L et al, PROLIFERATION OF HEPATITIS B VIRUS INFECTED HUMAN HEPATOCYTES INDUCES SUPPRESSION OF VIRAL REPLICATION AND RAPID CCCDNA DECREASE IN HUMANIZED MICE. Presented at the International Liver Congress 2013

2 Palumbo GA et al, SUPPRESSION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) TRANSCRIPTION AND REPLICATION BY SMALL

3 MOLECULES THAT TARGET THE EPIGENETIC CONTROL OF NUCLEAR CCCDNA MINICHROMOSOME. Presented at the International Liver Congress 2013

4 Lucifora J et al, LYMPHOTOXIN BETA RECEPTOR ACTIVATION LEADS TO DEGRADATION OF HBV CCCDNA FROM INFECTED HEPATOCYTES. Presented at the International Liver
Congress 2013

Provided by European Association for the Study of the Liver print this article email this article 0 save as pdf send feedback share to facebook share to twitter share send feedback to editors not rated yet 1 2 3 4 5

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StephenW

新的治疗方法，疾病，条件辨证治疗慢性HBV感染的4月25日，2013年

令人兴奋的新数据今天在2013国际肝病会议，包括从早期的结果在体外和体内研究针对共价闭合环状DNA（cccDNA的），这可能形成一种治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的基础。

HBV cccDNA的被组织成迷你感染的细胞的细胞核内染色体组蛋白和非组蛋白。尽管对HBV有效的治疗方法，长期持久的cccDNA的可用性，必须终身治疗，抑制病毒。以下三个实验研究表明有效的HBV-cccDNA的目标/耗尽采用新的治疗方法提供了潜在的治愈。肝再生诱导病毒复制和cccDNA水平的强还原性，但无法完成消灭cccDNA的，没有抗病毒治疗，从头HBV感染可以重新建立。使用UPA / SCID嵌合小鼠肝再生诱导系统显示，强还原性病毒复制和cccDNA水平，迅速形成cccDNA的肝细胞在HBV感染的人类肝细胞研究的主要发现。然而，由于没有达到完全消灭cccDNA的，在抗病毒治疗的情况下，从头HBV感染可以重新建立在静态（非分裂）人类肝细胞。这表明，诱导肝细胞转一起诱导抑制病毒，如核苷类似物和干扰素，或阻止进入细胞的抗病毒药物，可能会加速病毒微染色体的间隙。靶向表观遗传控制cccDNA的微小染色体核抑制乙肝病毒的转录和复制，可能会形成其他的治疗方法，治疗慢性乙肝病毒感染的基础。 HBV复制的速度是受感染的肝细胞的乙酰化或甲基化组蛋白环绕cccDNA的微小染色体 - 所谓的表观遗传调控。在一个单独的创新研究，抑制乙肝病毒的转录和复制的小分子针对后生的cccDNA的核微小染色体控制进行了调查。不同类别的小分子研究包括：I类，II和III组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）; P300和PCAF组蛋白乙酰转移酶（HAT）抑制剂; hSirt1活性剂; JMJD3组蛋白去甲基化酶抑制剂。由谷歌5食品广告不得吃： - 减少腹部脂肪一点点从来没有吃这5种食物每天。 -  Thehealthywaydiet.com合并抑制HBV复制明显减少，这反映了减少前基因组转录的P300和PCAF帽子的。活化剂MC2791和JMJD3的抑制剂MC3119，尽管有不同的效率hSirt1 / 2，抑制乙肝病毒复制和cccDNA的转录。结果代表一个概念证明，由小分子激活和EZH2 hSirt1（通过其功能拮抗剂JMJD3抑制）可诱发积极的后生抑制HBV cccDNA的微小染色体观察与IFNα类似，并导致持久的cccDNA的沉默。 Lymphtoxinβ受体（LTBR）的agonisation代表新奇另类的治疗方法来治疗慢性HBV感染的基础。最后的研究表明，刺激lymphtoxin的β受体（LTBR）提供了一个有效的，持久的和非病变感染的肝细胞的机制，实现有效的HBV-cccDNA的枯竭。包括的HBV感染HepaRG细胞和原代人肝细胞的细胞培养模型被用来测试的抗体：刺激人LTBR（BS1或CBE11）的效果。研究结果表明，一个强大的和剂量依赖性的抗HBV作用，通过激活LTBR实现。所有的乙肝病毒复制标志物减少这种治疗方法，包括在细胞内的cccDNA的HBV感染已建立。 B型肝炎，慢性病毒性肝炎和一个主要的全球性的健康问题是最普遍的原因。 EASL法比安斯基Zoulim教授，教育委员谈到的令人兴奋的新的数据：“在慢性乙肝病毒感染，病毒基因组形成一个稳定的微小染色体 - 共价闭合环状DNA（cccDNA的） - 这可以坚持整个肝细胞的寿命。” “目前的治疗重点放在抑制HBV和发现的化合物直接针对cccDNA的一直是治疗HBV感染的主要挑战之一，但这些初步数据显示，新的治疗方法，可以成功地应用到目标cccDNA的长期期望找到治愈的法比安斯基Zoulim教授补充说：“。
更多信息：
参考文献：
1 Allweiss L等人，B型肝炎病毒感染的人肝细胞的增殖，诱导抑制病毒的复制和快速的cccDNA减少人性化的小鼠。发表在国际肝脏国会2013年
2帕隆博GA等，抑制乙肝病毒（HBV）的转录和复制的小
3 CCCDNA微染色体核目标的表观遗传调控的分子。在国际肝脏国会提出2013年
4 Lucifora J等人，从被感染的肝细胞，淋巴毒素β受体活化导致降解HBV CCCDNA。在国际肝脏国会2013欧洲协会研究肝脏

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9病成医

呼唤宁静温泉!

希望奇迹

没读懂！只知道是新的方法！

诗意栖居

    慢性HBV感染的新疗法

        今天，在2013国际肝脏会议展示的新数据令人鼓舞。这些以cccDNA为靶向的体外和体内研究的初步结果，为建立治愈慢性HBV感染的新疗法奠定了基础。
      HBV cccDNA 通过组蛋白和非组蛋白，以微染色体形式整合到感染细胞的细胞核中。已有疗法虽能治疗HBV，但cccDNA却长期坚挺地存在，故需终身治疗以压制病毒。下述三个研究表明，采用新疗法能够有效进行HBV-cccDNA靶向/消减，有望治愈该小恙。

        肝脏的再生可有力降低病毒复制和cccDNA水平，但不能完全清除cccDNA。若不采用抗病毒治疗，HBV会重新感染肝细胞。采用uPA/SCID嵌合体小鼠，对感染HBV的人类肝细胞进行了研究，取得了一系列关键发现：肝脏再生可有力降低病毒复制和cccDNA水平，产生不含cccDNA的肝细胞。但由于cccDNA未完全清除，若不采取抗病毒治疗，HBV会感染这些新产生的细胞。这表明，一边更新肝细胞，一边抗病毒，比如采用核苷类似物或者干扰素，或阻断病毒入侵，或可加速病毒微染色体的清除。从外部对细胞核内的cccDNA微染色体进行控制，以压制HBV的转录和复制，或可成为治疗HBV感染的新方法。在被感染的肝细胞中，HBV的复制速率是由位于cccDNA微染色体周围的组蛋白的乙酰化或甲基化作用来调控的。在独立的创新研究中，研究了用小分子来从外部控制cccDNA微染色体，以压制HBV的转录和复制的效果。这些不同级别的小分子们包括：I、II、III类组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）；p300和PCAF组蛋白乙酰基转移酶抑制剂（HAT）；hSirt1激发剂；JMJD3组蛋白脱甲基酶抑制剂。p300 和PCAF HATs联合抑制剂显著降低了HBV复制，反映了pgRNA转录的减少；hSirt1/2激发剂MC2791和JMJD3抑制剂MC3119：虽效果各异，但都抑制了HBV复制和cccDNA转录。结果证明了该假说：用小分子激活hSirt1和 Ezh2（通过抑制其功能性拮抗剂JMJD3），可实现从外部压制HBV cccDNA微染色体，拮抗机制类似于α-干扰素，并可使cccDNA持久保持不活动的状态。淋巴毒素β受体（LTbR）拮抗，构成了建立慢性HBV感染新疗法的基础。最后一个研究表明，激发LTbR是有效降低已被感染的肝细胞中的HBV-cccDNA的一个有效的、不至产生肝细胞损害的长效机制。采用细胞培养模型，包括被HBV感染的HepaRG（终末分化肝细胞）和原代人类肝细胞，检验了激发人类LTbR (BS1 or CBE11)时对抗体的影响情况。结果表明，通过激发LTbR，可产生强大的抗HBV效应，且依赖于剂量大小。治疗后，所有HBV复制标志物均减少，包括细胞中的cccDNA。

  乙肝是引起慢性病毒性肝炎的主要因素，也是一大全球健康问题。EASL（欧洲肝脏协会）教育参赞Fabien Zoulim教授（目测为法国里昂主宫医院肝病科主任）评论道：“在慢性乙肝感染中，病毒基因形成了一种稳定的微染色体——共价闭环DNA（cccDNA），可在肝细胞的存活周期中持续存在”。“新近的疗法着眼于压制HBV和发现直接以cccDNA为靶向的化合物，其难度较大。但这些初步数据，展示了新疗法可以有效地作用于cccDNA，具有找到HBV治愈方法的远景”。

诗意栖居

在StephenW和宁静温泉老两位努力奉献精神的感召下，在下愿为本版聊尽绵薄之力。惜非医学出身，文中术语虽经多方查证，终不免出现错误之处，还请大家见谅。

咬牙硬挺

感谢你们的无私奉献，我也要学好英语期望能为大家服务

9病成医

谢谢诗意栖居 的劳动!

styxl

非常棒的译文

hchu

这里说的新疗法，是否意味着可以利用现有药物实行治疗的一种方法？那就应该马上进行试验和推广了。