打算核苷酸类药物抗病毒治疗的战友请进(蔡皓东见34页)

雁过留声

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HBV-DNA高复制的孕妇在妊娠晚期抗病毒有什么好处

      乙肝的母婴传播有三个途径：宫内感染、产时感染、产后感染。乙肝妈妈所生的孩子在出生后立即给予主动加被动（乙型肝炎疫苗+乙肝球蛋白）联合免疫的母婴阻断措施，绝大多数产时感染和产后感染均可被阻断，宫内感染成为目前母婴阻断失败的主要因素。

       80%以上的宫内感染发生在妊娠晚期，这是因为妊娠中晚期，随着胎儿的生长，胎膜变薄，毛细血管膜的通透性增高，胎盘屏障减弱，使乙肝病毒容易破胎盘屏障，感染胎儿。宫内感染的发生率与母新体内HBV-DNA水平有关。HBV-DNA大于10的6次方拷贝/ml的母亲宫内感染率较高，母婴阻断率失几率大约为10%-20%。近年来，已有许多研究证实妊娠晚期（妊娠28周以后）服用拉米夫定可有效地降低母亲血清HBV-DNA水平，提高HBV母婴阻断成功率，使HBV-DN高复制母亲的母婴阻断失败率下降到1.4%-2.0%。而且，妊娠晚期胎儿的发育已经成熟，不会引起胎儿器官缺陷。因此，中国、美国、荷兰等许多国家的医生均提出建议：HBV-DNA高复制（HBV-DNA大于10的6次方拷贝/ml）的乙肝准妈妈经知情同意后，可在妊娠晚期服用拉米夫定、替诺福韦酯或替比夫定预防乙肝的母婴传播。产后30-42天复查时可酌情停药。2009年版欧洲《指南》妊娠女性用药部分写道：“最近一些研究提示，高病毒载量HBV感染妇女妊娠晚期使用拉米夫定可降低胎儿宫内感染力的风险，提高乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母婴阻断的效果”。2010年，乙肝孕妇在妊娠晚期的抗病毒治疗被评为美国乙肝十磊新闻之首。但此建议目前尚未写入我国2010年版《指南》。

                                          摘自蔡皓东教授东带你读懂《慢性乙型肝炎防治指南》

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(10)：育龄妇女如何治疗？


标签： 乙型肝炎  治疗指南  抗病毒药物的选择  妊娠妇女  分类： 乙型肝炎 2012-03-24 11:46
  　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐未怀孕的育龄妇女可以用干扰素治疗，但治疗期间要注意避孕。需要治疗的妊娠妇女可以用替比夫定和替诺福韦治疗。这个建议与我国和其他国家/地区的指南相似。不同的是，怀孕前的治疗中没有提到可以用核苷(酸)类药物，怀孕期间的药物选择中没有拉米夫定。我认为，这条建议是有缺陷的。
　　我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：
　　“育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。
　　在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。
　　妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。”
　　最近，欧洲肝病协会刚刚发布的欧肝会最新指南对育龄妇女及妊娠用药做了有史以来最详尽的建议。下面的内容就是我刚刚翻译的欧肝会最新指南中对育龄妇女治疗的建议：
　　“育龄妇女在乙型肝炎治疗之前就应该对自己的生育做出计划。这些妇女应该了解治疗乙肝的药物在妊娠期间使用的安全性数据。
　　普通干扰素和聚乙二醇干扰素在妊娠期间是禁忌的。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国FDA列为妊娠期间安全程度的C级药物，替比夫定和替诺福韦是B级药物。这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。恩替卡韦在妊娠期间的安全性尚不知道。抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。对于HBV感染的妇女，替诺福韦应该是首选的，因为它不容易导致耐药，且有较多的安全性数据。
　　可能要怀孕的育龄妇女，如果没有发展为慢性肝病，在生育之前谨慎选择抗病毒治疗；如果已经发展为慢性肝病或肝硬化，且将来计划怀孕，可以试用干扰素治疗，因为干扰素的疗程是有限的。在干扰素治疗期间应该采取有效的避孕措施。如果不能使用干扰素治疗或干扰素治疗失败，可以开始核苷(酸)类药物治疗，甚至在将来的妊娠期间。替诺福韦是最适合这些患者选择的药物。
　　如果女性患者在抗病毒治疗期间意外怀孕，应当对治疗进行重新评估。妊娠期间慢性丙型肝炎的治疗指征与非妊娠妇女是相同的，慢性肝炎和肝硬化妇女肯定需要继续治疗，但是应当重新考虑治疗药物。干扰素必须停止使用，可以选择一种核苷(酸)类药物治疗。使用FDA分类为妊娠期安全程度C级的药物，尤其是阿德福韦和恩替卡韦，应当换用安全程度B级的药物。在这些B级药物中，替诺福韦是首先的，因为它的较强的抗病毒作用、较少的耐药性和较多的妊娠期安全性数据。”
　　结合我国《慢性乙型肝炎防治指南》和欧洲的乙型肝炎治疗指南，我认为：
　　将来有怀孕计划的未孕妇女如果肝功能正常可轻度异常(ALT<80 U/L)，可以先不治疗，或者先用一些保肝降酶药物治疗。需要治疗的未孕妇女(ALT<80 U/L且HBV DNA>105拷贝/ml)可以试用干扰素治疗。但干扰素是注射制剂，不良反应较多，疗效有限，所以，不是所有人都适合或方便使用干扰素治疗，也不是所有人都能耐受干扰素的治疗，更不是所有人对干扰素治疗的反应都好。那些不能使用干扰素或干扰素治疗失败的未孕妇女应该选择核苷(酸)类药物治疗。
　　未孕妇女核苷(酸)类药物治疗的选择欧洲推荐使用替诺福韦，但替诺福韦尚未在我国上市，这显然不适合我国。恩替卡韦和阿德福韦属于妊娠期间安全程度的C类药物，且在人类妊娠期间的安全性数据较少，不适合妊娠期间使用。替比夫定属于安全程度B级的药物。拉米夫定属于美国FDA分类的C级药物，但在美国的一次肝病会议上，美国公共卫生研究院把其归为B级，且拉米夫定在HIV感染的妇女中有比替诺福韦更多的安全性数据，我国的指南也把拉米夫定作为妊娠期间治疗的推荐药物，所以拉米夫定和替比夫定都可作为我国目前妊娠期间可以选择的药物。但拉米夫定和替比夫定容易发生耐药，如果未孕妇女使用这两种药物以妊娠前就发生了耐药，在替诺福韦未在我国上市之前，妊娠期间不就没有可选择的药物了吗？
　　根据我这些年的临床经验，这个问题很好解决。需要治疗的未孕妇女，近期如果没有怀孕计划，我一般选择阿德福韦。因为阿德福韦与拉米夫定和替比夫定没有交叉耐药性，且在我们的临床试验中发现，阿德福韦对女性和体重低于70公斤的患者疗效较好。这样，在患者希望怀孕前，如果不能停药，可换用拉米夫定或替比夫定治疗。此时的患者在阿德福韦治疗后HBV DNA往往检测不出来或很低了，换用拉米夫定或替比夫定几乎很少发生耐药。而选择恩替卡韦治疗的女性患者在生育前换成拉米夫定或替比夫定后部分患者会很快发生耐药，这是因为恩替卡韦与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性。
　　至于拉米夫定和替比夫定两者哪个更安全的问题，我和许多专家更看重其人类安全性的数据。欧洲的指南中提到：“这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。……抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。”这说明，动物试验与在人类中的应用是有一定差距的。比如说替比夫定吧，在体外试验和动物试验中并没有观察到它对肌肉和神经的毒性，但在用到人向上后，问题就出现了。所以，从安全性上看，我认为拉米夫定比替比夫定更安全。但拉米夫定的抗病毒作用弱于替比夫定，耐药的发生也早于替比夫定，因此，如果病毒载量(HBV DNA)较高，或拉米夫定治疗效果较差的妊娠患者，应当选择替比夫定治疗。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》对妊娠妇女治疗的建议是首推拉米夫定的。当然，在替诺福韦上市以后，如果患者的经济条件许可，也可以首选选择替诺福韦治疗，可避免在妊娠前再更换药物了。选择恩替卡韦治疗的女性在生育前也可以换用没有交叉耐药性的替诺福韦治疗了。



亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(11)：抗病毒药可用于母婴阻断



标签： 乙型肝炎  母婴传播  抗病毒治疗  治疗指南  分类： 乙型肝炎 2012-03-28 21:08
  　　本次亚太地区乙型肝炎治疗指南对妊娠晚期使用抗病毒药物加强母婴阻断的效果做了推荐：“对于HBV DNA>2×106 IU/ml的妊娠妇女可在妊娠第三期(我国称为妊娠晚期)使用替比夫定阻断母婴传播，也可使用替诺福韦。”这个推荐我有赞成的一面，也有不赞成的一面。
　　乙肝病毒感染的妊娠妇女母婴传播阻断失败率与母亲血液中乙肝病毒复制情况有关。许多医生发现：HBV DNA大于2×106 IU/ml或1×107 拷贝/ml时，即使新生儿出生后使用了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍有10%～20%左右的母婴阻断失败。我院2000年就参加了一项国际多中心妊娠晚期使用拉米夫定母婴阻断的研究，近几年也在妇产科许多HBV DNA很高的孕妇中使用拉米夫定和替比夫定加强母婴阻断的效果。实践证明，这种方法是安全可靠的，母婴传播率降低到2%以下，而且没有发现对婴儿有明显的副作用。这是因为新生儿主动+被动免疫失败的原因主要是乙肝病毒的宫内感染，而宫内感染多发生在妊娠第三期，且为HBV DNA复制较高的孕妇，在妊娠的第三期胎儿的主要器官已经发育完善，因此既有效又安全。所以，我非常赞成亚太地区乙型肝炎治疗指南的这个推荐。
　　但是，我不赞成亚太肝病年会推荐的母婴阻断药物中没有拉米夫定。
　　首先，有人认为拉米夫定容易导致耐药，因此不推荐使用。我认为妊娠后期母婴阻断使用拉米夫定时间很短，一般在产后30～42天就停药，不会导致耐药。
　　第二，有人认为拉米夫定抗病毒作用差，不推荐使用。我认为妊娠后期母婴阻断只要HBV DNA下降到10的5次方拷贝/ml以下就可以达到增加母婴阻断成功率的作用，最近的一项有关拉米夫定母婴阻断的荟萃分析结果证实，只要HBV DNA下降到10的6次方拷贝/ml以下就有明显的加强母婴阻断效果，并不要求一定下降到检测不出来的程度，妊娠后停药反弹也轻。而替比夫定和替诺福韦抗病毒作用强，产后停药反弹也更明显。
　　第三，服用抗病毒药进行母婴阻断的母亲一般在产后30-42天停药，在未停药之前的哺乳期，服用拉米夫定相对安全，因为拉米夫定在艾滋病哺乳期的研究已经有了许多。而替比夫定也可透过乳汁，有潜在有肌肉神经毒性，哺乳期服用不安全；替诺福韦可能影响婴儿的磷代谢，从而影响婴儿的骨骼发育。相比之下，拉米夫定更安全。
　　第四，拉米夫定用于乙肝母婴阻断的文献比较多，循证医学证据也比较多，目前已检索到两篇有关拉米夫定用于乙肝母婴阻断的荟萃分析，而替比夫定比拉米夫定上市时间较晚，妊娠期安全性和有效性的数据较少，还有待于进一步积累相关数据。
　　最近，欧洲肝病协会刚刚发布的欧肝会最新指南也提到了妊娠第三期的抗病毒治疗：“乙肝的围产期母婴传播一般推荐新生儿使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的主动+被动联合免疫方法，因为这种传播主要发生在分娩的时候。然而这种阻断方法不能有效地预防高病毒复制(HBV DNA<106-7 IU/ml)、e抗原阳性母亲的母婴传播。这些母亲的乙肝母婴传播的风险仍>10%。使用核苷(酸)类药物降低母亲的HBV DNA可增加乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗的阻断效果。拉米夫定在妊娠晚期用于高病毒复制的母亲加强母婴阻断是安全的，最近替比夫定也有了一些安全性数据。因此，替比夫定、拉米夫定和替诺福韦都可以在妊娠第三期用于高病毒复制(HBV DNA<106-7 IU/ml)的母亲。但替诺福韦还没有相关的临床对照试验。如果妊娠妇女核苷(酸)类药物的使用仅是为了加强乙肝的母婴阻断，产后3个月内可以停用。”
　　从先后两个指南中可以看出，这几年各国医生们对乙肝妊娠的抗病毒治疗越来越关注，一些争议是不可避免的，经过越来越多的研究，乙肝女性将会得到更安全、有效的治疗和生育机会，母婴阻断也会得到越来越成熟的发展。

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