预防高病毒载量产妇的新生儿HBV感染策略

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作者：韩国荣  东南大学附属第二医院

目前，全球HBV感染人口约有3.5亿，其中50%是在围生期或婴幼儿时期发生感染，尤其在HBV流行的国家。因而，有效预防母婴传播是减少全球慢性HBV感染负担的重要手段。对新生儿采用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的主被动免疫是预防HBV母婴传播安全而有效的措施。HBeAg阳性母亲的婴儿如未进行联合免疫，其慢性HBV感染率高达90%。孕妇筛查和新生儿普遍接受主被动联合免疫已大大减少HBV传播率。但即使通过及时规范的HBIG和乙肝疫苗接种，仍有5%～10%的HBeAg阳性、HBV DNA高病毒载量孕妇所生的婴儿感染HBV。HBV DNA载量达107 copies/mL是垂直传播的一个重要危险因素，因此如何预防高病毒载量产妇的新生儿HBV感染更加需要我们关注。

孕前和孕早期筛查及高危孕产妇的评估

作为国家计划免疫工程，1992年起我国开始广泛推行乙肝疫苗的预防接种，对所有新生儿实行乙肝疫苗主动免疫。从人群感染率分布看，15岁以下少年儿童HBV感染率明显下降。然而，我国现阶段育龄期人群HBV感染率仍处于高水平状态，感染率高达8.16%。育龄期人群如此高的HBV感染率带来的严峻问题之一是增加了母婴垂直传播的机会，及慢性乙型肝炎活动对母婴造成的危害。但目前对育龄妇女慢性HBV感染患者尚缺乏系统、有效的管理，HBV围生期筛选及孕妇管理应成为标准围产期保健，具体措施有以下三方面：

（1）对慢性乙型肝炎（CHB）女性做到计划妊娠，建议妊娠前进行基线评估。评估指标包括：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA定量、肝病严重程度、是否合并其他病毒感染等情况。同时还需评估患者对妊娠的承受能力及母婴传播的风险。
　　（2）所有孕妇必须在早孕期间第一次产前检查时进行HBV的筛查；所有筛查出HBsAg阳性者应转入有乙型肝炎孕妇管理经验的医院，进一步行肝功能、HBV DNA、HBsAg及HBeAg定量检测。这样便于母亲孕期、分娩期、产后及新生儿的监测和根据个体情况得到适当的母婴传播预防和疾病治疗。
　　（3）免疫失败的危险因素包括母亲血清HBeAg阳性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水平（HBV DNA≥107 copies/mL）、母亲在妊娠期间的先兆早产、既往分娩婴儿发生感染等。若母亲血清HBV DNA≥107copies/mL，新生儿出生后即使采用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%。因此，新生儿免疫预防无法完全阻断母婴垂直传播。对于高病毒载量的孕妇存在抗病毒治疗进一步降低母婴垂直传播的必要性。

高病毒载量孕妇新生儿阻断措施

（1）新生儿管理：新生儿及时规范的联合免疫，出生后即刻（6 h内）及15天注射高效价HBIG 200 IU，0、1、6个月注射乙肝疫苗20 μg。定期复查婴幼儿体内抗-HBs滴度，应答低时及时加强免疫注射。

（2）抗病毒治疗指征：如果孕妇基线HBV DNA≥107 copies/mL，或既往有HBV感染婴儿生产史且HBV DNA≥106 copies/mL者，妊娠第三期应给予抗病毒治疗。HBV DNA<106 copies/mL；且没有明显纤维化者，暂不进行抗病毒治疗，妊娠期间进行监测。如有肝炎活动和肝纤维化者应行抗病毒治疗。

（3）分娩方式选择：目前没有可靠的循证医学证据能够证实分娩方式对减少HBV母婴传播的影响，Wang等研究对于HBsAg阳性的孕妇，无论HBeAg是否阳性或病毒复制的水平，生产方式与HBV围产期传播并无明显相关性。但在分娩过程中尽量缩短产程，减少胎儿与母亲体液接触时间，减少婴儿吸入羊水、血液和其他母体分泌物，减少侧切、产钳、胎头吸引等手术产损伤新生儿皮肤和黏膜。婴儿出生之后应该立即沐浴。

抗病毒治疗阻断HBV母婴传播相关问题

HBV母婴传播阻断的难点是宫内传播，HBV DNA高水平是发生宫内传播的独立危险因素，因此孕妇在妊娠晚期口服抗病毒药物治疗，通过降低孕妇分娩前外周血HBV DNA滴度，从而降低HBV宫内传播。随着循证医学证据的积累，2012年欧洲肝脏研究协会（EASL）指南及2012年亚太肝脏研究协会（APASL）指南肯定替比夫定（LdT）、替诺福韦酯（TDF）等核苷（酸）类似物在妊娠期应用的安全性。对育龄期女性患者建议，HBV DNA载量高的孕妇孕晚期口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗来阻断母婴传播，如妇女在口服抗HBV药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B级的药物治疗。

（1）抗病毒药物的选择：干扰素有增殖抑制作用，禁止在妊娠期使用，应用者停药半年后方可怀孕。至今FDA认证妊娠B级的抗病毒药物有LdT和TDF，鉴于拉米夫定（LAM）在临床应用中的安全性数据不断增加，美国国家卫生研究所（NIH）将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LdT、TDF、LAM。

（2）抗病毒治疗开始时间及持续时间：对于高病毒载量肝功能正常的免疫耐受期孕妇妊娠28周开始抗病毒治疗，持续至产后1～3个月，停药后需密切监测HBV DNA水平及肝功能情况。对于肝炎活动或肝硬化患者，孕早期或孕中期即可开始抗病毒治疗，妊娠过程及产后需持续治疗，按慢性乙型肝炎治疗指南监测。

（3）意外妊娠：抗HBV治疗过程中意外怀孕的妇女，需针对具体情况个体化处理。有两种选择：一种是暂时停药，全程监测HBV DNA和ALT水平，妊娠后期再根据具体情况决定是否抗病毒治疗，适合肝炎程度轻，出现严重反弹或疾病进展危险性较小的患者；另一种是继续全程抗病毒治疗，但应改为LdT或TDF或LAM。

综上，HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因，要减轻全球HBV负担必须要考虑如何阻断这一传播方式。对于慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群，尤其是HBV DNA载量高的高风险孕妇，特定的检测、干预及随访措施值得关注和探讨。

雁过留声

作为国家计划免疫工程，1992年起我国开始广泛推行乙肝疫苗的预防接种，对所有新生儿实行乙肝疫苗主动免疫。

1992年开始广泛推行，先是从一线成市开始吧...我这边三甲医院96年都还没有开始执行。

雁过留声

（1）抗病毒药物的选择：干扰素有增殖抑制作用，禁止在妊娠期使用，应用者停药半年后方可怀孕。至今FDA认证妊娠B级的抗病毒药物有LdT和TDF，鉴于拉米夫定（LAM）在临床应用中的安全性数据不断增加，美国国家卫生研究所（NIH）将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LdT、TDF、LAM。


国内一直把拉米定为妊娠B类药，临床安全数据最多，用药时间最长，第一代拉米宝宝已经十周岁了。

雁过留声

拉米、替比、替诺都是妊娠B类药，如何择药不是千篇一律的，各人根据自己的用药史、病情、要求，在有经验的医生指导下用药。