慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状(8-26曙光医院)

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慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状

http://www.healthoo.com　 2004年8月16日　16:1
[关键词] 乙型肝炎 抗病毒治疗 干扰素 核苷类似物 中医药 联合治疗

健康网讯:          唐苾芯 陈建杰
上海中医药大学附属曙光医院肝科 上海 200021

    【摘要】抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗关键。干扰素和拉米夫定是研究得最
为彻底的两种药物，两种药物均有局限性，选择用药时需要考虑患者可能发生的治
疗反应和与治疗相关的不利因素。临床发展的不同阶段又出现许多新的抗病毒药物
，阿德福韦、恩替卡韦、恩替屈宾、克力夫定在抑制HBV复制方面可与拉米夫定媲
美，但同样存在远期疗效不理想等问题。加强两种或两种以上抗病毒药物联合治疗
已成为当前和今后一段时间的研究方向。中医药在抗病毒方面未有突破性进展，但
对其单味药及复方研究业已全面展开。

    乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见的病毒性感染之一[1]，HBV的持续感染和
复制是肝脏病变活动和发展的基本病因，因此在显著的不可逆转的肝细胞损害发生
之前，通过抑制HBV复制而直接阻断其自然病程的抗病毒疗法是慢性乙肝治疗的关
键。但由于慢性HBV感染是病毒、肝细胞、机体免疫系统之间相互作用的动态过程
，抗病毒治疗不仅与HBV基因异质性、HBVCCCDNA的稳定性等病毒因素有关，更涉及
到宿主的遗传素质及免疫状态等，因此临床抗病毒疗效远非理想，尤其是远期疗效
。其中以干扰素（主要是α干扰素）拉米夫定的研究最为深入，疗效也较为确切。
但随着临床研究的深入，诸如干扰素中和抗体、副反应、拉米夫定耐药变异等临床
问题日益突出。因此加强对新的抗病毒药物及抗病毒联合治疗研究是当前研究热点
。兹就国内外抗病毒进展作一述评。

1．单一用药

1.1 干扰素
    干扰素是一类具有免疫调节、抗增殖、抗病毒作用的细胞活素。其中干扰素α
是最早获准用于治疗慢性乙肝的抗病毒药物，它通过与肝细胞膜受体结合，激活靶
细胞抗病毒蛋白基因并切断mRNA抑制病毒蛋白的翻译，同时通过免疫途径来发挥其
抗病毒效力，其抗病毒作用具有间接性、种属特异性及受体依赖性。现今，可获得
很多不同类型的干扰素-α和干扰素-β、干扰素r（基因重组干扰素、天然淋巴母
细胞干扰素、基因重组复合干扰素等），但是，没有资料表明其中一种制剂优越于
其它制剂。
    经过多年临床验证，干扰素已被证实有确切的抗病毒疗效，但其抗病毒疗效在
众多的研究报道中差异很大，近期应答率一般为30%-50%左右，远期应答率则较差
[2－7]。同时，不同病例对干扰素-α的反应有很大差异，部分患者完全无反应，
有研究发现[8－12]，在C基因区（包括前C区）发生突变的HBV对干扰素的反应较野
生株低，停药后复发率也高于后者，提示病毒变异引起的病毒准种类的差异可能是
产生干扰素抗性的重要原因之一。另外，在干扰素-α治疗过程中，干扰素中和抗
体的出现也可导致其疗效降低[13]。干扰素近期疗效包括生化指标改善和病毒复制
消失；远期疗效包括，获得清除乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）的能力和提高患
者生活质量，降低肝细胞癌的发病率等[14]。但存在种族差异，华人CHB患者对干
扰素治疗有一定的近期疗效，但远期疗效不理想，且干扰素对华人病例肝硬化的进
展与HCC的发生亦无阻抑作用[15]。但其副作用发生频度较高（15％左右）[16]。
    鉴于其疗效的差异性、不良反应高发性及效价分析，治疗开始前应该估计其有
效应答的可能性。目前一般认为，干扰素治疗适用于具有如下指征的代偿性慢性乙
肝患者，即存在病毒复制活跃的血清学标志物[ALT升高、HBeAg＋和/或HBV-DNA(+
)]，组织学示活动性肝炎。对于HBeAg阴性但HBV-DNA阳性且伴血清ALT升高的慢性
乙肝患者，通常随HBV-DNA、ALT血清水平的降低而对干扰素治疗有暂时性应答。这
样的患者常可见于地中海国家及亚洲，由于常可复发故持续应答率低，因此需长程
干扰素治疗[17]。处于慢性乙型肝炎感染免疫耐受期的患者（循环中HBeAg+，HBV
-DNA+但ALT值正常或接近正常）对干扰素的应答率低。HBV感染免疫耐受期常可见
于亚洲患者中，特别是围产期感染者，在这些人群中对干扰素的应答率低于10%，
因此大多数专家主张不应用干扰素治疗。干扰素可抑制HBV复制从而改善肝脏病理
状况，故对失代偿性肝硬化患者（腹水、出血、肝性脑病）有益。然而，干扰素治
疗的副作用对这些患者有高度风险，如严重的感染及肝衰。具有不易控制的自身免
疫失调及重要精神病史的患者也不适于干扰素治疗。
    总之，干扰素抗病毒疗效确切，但应答率低且存在不同人群的差异性以及副反
应的高发性，限制了其临床应用。

1.2 拉米夫定
    拉米夫定是一种人工合成的以左旋对映体构型存在的脱氧胞嘧啶类似物，其通
过这种特殊构型竞争性结合到HBVDNA上，使HBVDNA链的延长得以中止，新近研究证
实，拉米夫定尚可唤醒慢性乙肝患者CLT细胞对HBV的免疫耐受。
    世界范围的多次研究证实，拉米夫定可迅速降低血清HBVDNA水平[18]，长期服
用部分患者可获得持续应答，包括HBVDNA持续转阴，血清ALT复常，HBeAg阳性者可
出现HBeAg/抗HbeAb血清学转换，而且随着拉米夫定疗程的延长，血清转换率继续
增高，治疗1a可达20～40%。活动期患者治疗4a可达73%[19－22]。对700例CHB的ш
期临床试验研究表明【23－25】，治疗52周后HBVDNA阴转率90%左右，17～33%的血
清HBeAg消失，HBeAg血清转换率16%～18%，ALT复常60%左右。亚洲和西方[26－27
]以ALT病毒复制指标（HBeAg和HBV－DNA阳性）升高患者为对象的研究表明：用拉
米夫定治疗，16－18%患者发生HBeAg血清转化；30－33%HBeAg消失；41－49%ALT持
续正常；50－60%获组织学改善（肝组织活动减少指数≥2分）。但ALT水平正常和
接近正常的亚洲患者进行拉米夫定治疗的一组临床试验[28－29]显示：拉米夫定可
抑制HBV－DAN，但HBeAg血清转化罕见。台湾学者[30]发现治疗前血清ALT水平可作
为治疗期间HBeAg血清转换的预测因子。Tassopoulos等[31]人评价了推测有前C区
突变的125例HBV感染者（即HBeAg阴性、抗Hbe阳性、HBVDNA阳性）对拉米夫定的治
疗反应、结果表明，在HBV前C区突变的感染者中，拉米夫定的抗病毒效果（即组织
学改善、ALT复常和血清HBVDNA转阴）与典型的野生型HBV感染者的治疗相似。对无
症状乙型肝炎表面抗原携带者（ASC），Lai等[32]发现用药四周后，血清HBVDNA水
平平均降低90%以上，但HBeAg治疗前后无明显变化，且停药后四周血清HBVDNA又恢
复至用药前水平，提示此类患者需长期用药。 拉米夫定尚可用于失代偿性肝硬化
和免疫抑制的患者，并用于预防肝移植后HBV的再感染。拉米夫定远期疗效观察显
示，治疗三年后的应答率可达45%－60%。
    1.2.1 拉米夫定单药治疗患者的选择
    拉米夫定治疗选择具最佳适应症的患者个体可促使最优化治疗用药。拉米夫定
仅适于HBV复制活跃、HBeAg阳性和/或HBV-DNA阳性、血清ALT异常的慢性乙肝患者
。HBeAg阳性和HBV-DNA阳性，血清ALT正常，处于免疫耐受阶段的慢性乙肝患者。
由于其病毒学应答率低而不宜治疗。血清ALT升高，HBV-DNA水平低，很可能对拉米
夫定产生应答。这一核苷类似物经证实对于先前对干扰素无应答以及治疗前预测各
种对干扰素应答差的患者是有效的。先期使用干扰素似乎不影响患者对拉米夫定产
生应答。
    肝衰患者（child pugh B 或C级肝硬化）仅在考虑肝移植治疗及其时机时才应
作拉米夫定治疗。拉米夫定也可安全用于接受肝移植的患者以预防或治疗移植后复
发性乙肝。然而较之具免疫活性患者，拉米夫定抗药性突变在免疫抑制肝移植患者
出现较早，发生率较高。许多病例表明，拉米夫定可阻止或治疗化疗或免疫抑制患
者的乙肝反应。关于将拉米夫定预防疗法选择性用于对其反应良好的患者，该建议
尚需作进一步研究。
    1.2.2 拉米夫定治疗中存在的问题
    一是停药后的反跳。用药过程中90%以上患者可出现HBVDNA阴转，但停药后相
当一部分患者的HBVDNA又可出现。这种现象归因于持续存在的HBV共价闭合环状DN
A（CCCDNA）它在拉米夫定撤药后可导致HBV复制快速恢复。二是病毒的耐药变异。
HBV耐药变异通常发生在治疗六个月后，而且随着治疗时间延长，其变异率也逐渐
增加，在用药的第一年变异率为14～31%[33-35]，而用药3a后，一半以上的患者会
出现病毒变异。这可能是病毒在药物压力下产生的一种逃逸突变，但也不能除外准
种感染及患者原有HBV变异株感染。三是变异后处理。服用拉米夫定过程中出现病
毒变异，目前多数观点认为继续用拉米夫定治疗仍然有效，出现肝功失代偿者除外
，应停药积极进行保肝治疗。四是疗程问题。治疗中若未出现HBeAg血清转化，何
时停止治疗仍存在争议。
    综上所述，拉米夫定是强有力的HBV抑制剂，但由于其对于HBV复制模板CCCDN
A不起作用，并不能根除病毒，加之病毒变异、停药后反跳等临床问题的日益突出
，积极寻找更好的治疗方案已势在必行。

1.3 新的抗病毒核苷类似物
    1.3.1 阿德福韦（Adefov5r D加voxil）
    阿德福韦通过终止病毒DNA延长起到抑制病毒复制的作用。I期和H期临床试验
表明[36]，阿德福韦治疗4周后，患者血清HBVDNA平均减少97%，治疗12周后，HBe
Ag阴转率为20%。体外实验还发现，阿德福韦对于拉米夫定耐药的病毒株仍有良好
的抑制作用，所以有可能用于拉米夫定耐药的患者或作为联合治疗药物。目前，尚
无有关ADV耐药突变的报导，但还需长期随访以确定ADV对存在拉米夫定耐药突变患
者的远期疗效及安全性。
    1.3.2 恩屈他滨（Emtricitabine）
    恩屈他滨是一种结构上类似于拉米夫定的口服核苷类似物。以往研究表明[28
]，与拉米夫定治疗慢性乙肝功效类似，恩屈他滨可有效降低血清HBV-DNA水平，其
疗效与拉米夫定相似且耐受性好，在预料之中的是，思屈他滨与拉米夫定存在交叉
耐药，似乎发展前景不大。
    1.3.3 恩替卡韦（Entecavir）
    替卡韦是一种口服的环戊鸟苷类似物，体外实验提示，该药物有高度抗病毒功
效，可抑制HBV复制和杀伤北美土拨鼠。既往临床实验表明，[37]恩替卡韦不仅能
杀伤HBV，而且减少HCC的发生率，提高慢性乙肝的生存率。Entecavir治疗拉米夫
定耐药突变菌株所致的突发性感染及临床三期试验正在进行。
    1.3.4 泛昔洛韦
    泛昔洛韦（Famciclovir）是最早发现的具有抑制病毒共价闭合环状DNA（ccc
DNA）产生和转录作用的核苷类似物。目前已被批准用于带状疤疹和生殖器疤疹病
毒感染的治疗，现正研究用于治疗慢性乙型肝炎。根据一个多中心的研究[38]，口
服500mg，每日3次，16周后70%慢性乙肝病人的HBV DNA降至测不出水平，停药后血
清HBV DNA回升至治疗前水平而且其临床疗效较拉米夫定差且长期治疗亦可发生耐
药变异及临床失效。故其单药治疗临床前景不大。
    1.3.5 克力夫定（Clevudine）
    Clevudine是一种嘧啶核苷类似物，在体外具有抗HBV病毒的功效。在北美土拨
鼠试验中，可降低血中HBV-DNA水平，抑制核心抗原表达，关于Clevudine杀伤HBV
YMDD突变菌株的报道目前仍有争议。
    1.3.6 罗布卡韦（Lobucavir）
    Lobucavir是一种口服的核苷类似物，体外和前瞻性临床研究发现，患者对Lo
bucavir耐受良好，且降低血清HBV-DNA水平。然而，由于长期照射后的小鼠肿瘤发
生率升高，Lobucavir已退出临床试验。
    1.3.7 更昔洛韦（Gancidovir）
    Gancidovir是一种核苷类似物，不仅可降低血清HBV-DNA水平，而且可稳定或
改善肝移植后复发性乙肝患者的病情，Gancidovir的缺点在于：缺乏长期抗病毒疗
效；需静脉注射；频发严重副作用。以上均限制了其在乙肝治疗领域的应用。Gan
cidovir已用于少量肝移植后乙肝患者，但由于其必须大剂量静脉注射，故不适合
于大多数临床情况。口服Gancidovir的前瞻性研究正在进行，研究表明这种制剂可
有效降低慢性乙肝患者血清HBV-DNA 水平。
    1.3.8 核苷类似物治疗的局限性
    核苷类似物在减少乙肝病毒活动性复制方面效果显著，患者耐受良好，但仍有
一些局限性。在应有核苷类似物时，HBV耐药变异随着疗程延长，其发生率随之升
高。除了泛昔洛韦之外，大多数核苷类似物均不能清除共价闭合环状病毒DNA从而
导致停药后病情反复。核苷类似物干预病毒复制，并不清除病毒，HBeAg血清转化
率低。这些抗病毒药中，有几种能够对抗但用拉米夫定治疗时产生的YMDD变异。关
于这些新药的研究正在进行，其发展潜力在于创造性的联合应用，不仅可把HBV复
制率降到极低水平，而且有希望防止突发性突变菌株的出现。

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2．联合疗法

    以最近开发的抗病毒药物或干扰素或核苷类似物单一疗法，对于慢性乙肝病毒
患者的病毒清除或病毒长期抑制菌是不充分的。类似与HIV感染的抗逆转录病毒的
治疗，以不同作用机制或互相补充机制的药物进行综合治疗可能优于单种药物治疗
。除了核苷类似物之外，其它的免疫治疗也可提高病毒清除率。理想的综合治疗宜
针对于肝内和肝外的所有种类的HBV-DNA，具有累加或协同的抗病毒作用，每一种
联合疗法均应预防或至少延迟耐药性的出现，在不提高毒性的前提下提高疗效。

2.1 干扰素-α联合拉米夫定[39]
    拉米夫定核干扰素联合应用理论上应具有抗HBV的协同作用。这两个药物联合
应用可能提高ALT中等水平乙肝患者HBeAg血清转化率，相对于单独应用干扰素-α
而言，联合应用看来未增加慢性乙肝患者的临床毒性。然而，尚无有效数据表明，
联合应用干扰素和拉米夫定会取得协同效果。

2.2 拉米夫定联合泛昔洛韦[40]
    拉米夫定和泛昔洛韦在HBV复制周期的不同阶段起到抗病毒作用。体外实验显
示，在鸭HBV感染模型中，联合应用拉米夫定和泛昔洛韦具有协同或累加抗病毒作
用。小样本人体实验表明，联合应用两种药物在降低HBV-DNA水平方面优于单独应
用拉米夫定。然而，大样本实验结果尚未发现联合应用由于单用拉米夫定。其原因
在于两种药物潜在的交叉抗药性和泛昔洛韦的长时间服用，这将削减抗病毒效果，
于耐药菌株的出现有关。

2.3 拉米夫定联合阿德福韦或罗布卡韦[41]
    体外敏感实验研究表明，阿德福韦或罗布卡韦联合应用拉米夫定可能取得协同
或累加抗病毒效应。关于拉米夫定耐药菌株患者的试验性研究表明，阿德福韦能够
抑制耐药菌株病毒复制。近来据报道，拉米夫定耐药HBV对阿德福韦或罗布卡韦敏
感。抗拉米夫定耐药菌株应以阿德福韦或罗布卡韦治疗，而且，拉米夫定与阿德福
韦或罗布卡韦联合治疗可预防拉米夫定耐药菌株的出现。尽管存在这些潜在的未来
治疗策略，在联合用药治疗手段推荐用于治疗慢性乙肝患者之前，关于一系列抗病
毒联合用药策略的大规模随机对照实验应着手进行。

3．新型抗病毒疗法的展望

3.1 肝脏靶向性的抗病毒药物
    抗病毒药物配合能被肝脏接受的配体，可能会使这些药物剂量降低，协同作用
后毒副作用减少。

3.2 反义疗法
    HBV-DNA 和HBV-RNA的转录和翻译能被反义分子或核酶阻断，这些分子或核酶
与HBV-DNA或RNA的模板是互补的。这些分子可被预先形成的分子或载体DNA所传递
。反义治疗的优势在于可选择特异性靶点，而且，通过针对病毒DNA或RNA的多个位
点，或是通过非耐药突变菌株的调节序列，减少耐药菌株产生的风险。临床应用反
义治疗的主要障碍包括：体内试验反义分子被核酶迅速降解；缺乏进入靶细胞的有
效呈递系统；被二级结构阻碍进入DNA靶点或RNA序列。

3.3 S与前S抗原疫苗
    治疗疫苗已作为抗病毒治疗而推荐使用，而且正在研究应用疫苗的几种方法。
DNA基底免疫接种和HLA限制性细胞溶解性T细胞HBc表位疫苗有希望产生体液应答和
细胞应答。这些治疗疫苗已克服对于转基因小鼠HBsAg的免疫耐受性，但对于人体
的疗效仍需进一步论证。初步实验将170名患者随机分为：GenHevae组，Recombiv
ax组或未治疗组。仡今为止，所获的40名患者的资料表明，接受前S2/s抗原疫苗的
患者，其HBV-DNA清除率显著高于接种S抗原疫苗患者和对照组。早期研究发现，采
用新的肝炎疫苗后，13名慢性乙肝患者中有11名产生HBs抗体。关于HBV/MF59疫苗
作为一种慢性乙肝治疗手段，在病毒清除方面是否有效，相关对照实验正在进行。

3.4 DNA免疫接种
    质粒DNA接种能够刺激B细胞和T细胞免疫反应。小白鼠实验表明，含有HBV表面
基因的质粒接种能诱发HBs抗体反应。DNA接种还可降低表达HBV表面基因的转基因
大鼠HBsAg的产生。DNA接种是否能诱导慢性乙肝患者HBs抗体产生和病毒清除，目
前仍有争议。

3.5 T细胞疫苗
    慢性乙肝患者可削弱CTL对HBV抗原的应答，从而导致病毒清除率下降。以往二
期研究结果表明，通过预防注射含有HLA限制性HBcAgCTL表位的疫苗，可刺激乙肝
患者的CTL应答，然而，这种抗病毒效果非常微弱。

3.6 采用免疫移植
    通过采用免疫移植，骨髓移植供者的乙肝疫苗免疫接种会诱导受体HBs抗体产
生。而且，若是骨髓移植供体抗-HBs（+）和抗-HBc（+），则更为有利。

3.7 免疫调节疗法的影响
    攻击性免疫治疗的主要问题在于过量的免疫调节性肝损伤，后果将会使肝衰竭
，甚至死亡。在北美土拨鼠实验中，尽管慢性感染已被免疫接种所清除，一些动物
仍死于爆发性肝炎。最近，采用免疫转移的方式，将抗-HBs（+）骨髓移植给HBsA
g（+）受者造成患者死亡。然而，病人的死亡直接与采用免疫移植有关，还是由于
HBv复发，目前仍有争议。

4．结论

    慢性乙肝病毒感染是一种介于病毒、肝细胞、宿主免疫效应之间相互作用的动
态过程，在决定采取最初的抗病毒治疗前，必须充分考虑其内部各因素的相互作用
。但关于三者之间确切的分子生物学机理尚未阐明，这势必增加抗病毒治疗某种程
度上的盲目性和臆测性。
    理想的抗病毒治疗，至少应具备以下特点：（1）具有强的抑制HBV复制效力，
一般而言用药后血清病毒载量下降2～3log以上；（2）安全低毒，可长期用药；（
3）作用持久，停药无反跳；（4）耐药变异几率低；（5）可激发宿主自身的抗病
毒免疫活力；（6）作用于CCCDNA并可最终清除病毒。但目前治疗手段离此尚有相
当差距，但如能合理联合应用，针对HBV复制的多个环节入手，可望提高其临床疗
效。

作者简介：唐苾芯，女，住院医师。

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    中华综合临床医学杂志

forrestfu

好文。