口服抗病毒药物全攻略

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第一期：乙肝治疗是场马拉松，拼耐力、讲技巧、放平心


引子：生活中有很多事情不是自己选的，但是用什么样的态度面对人生是自己定的。
面对乙肝，我们曾经很束手无措，也曾被小广告、假广告湮没，四处碰壁。今天，在口服抗病毒药物已经上市10余年后，随着经典口服抗病毒药物在临床上的经验累积，随着新的口服抗病毒药物的不断上市，临床医生对于治疗乙肝的手段、技巧也在不断探讨、摸索中前行，对于治疗乙肝的信心也日益增多。
面对乙肝，只要有正确的认知，端正的态度，积极配合医生治疗，生活一样精彩！面对乙肝，有句话与乙肝朋友共享：站直了，坚决不趴下！

乙肝治疗是场马拉松，拼耐力、讲技巧、放平心

长期抗病毒，力抗“乙肝三部曲”
乙肝治疗是场马拉松，虽然目前还没有一种治疗方法能够彻底根除乙肝病毒，但只要乙肝患者在这场比赛中能坚持 “拼耐力、讲技巧、放平心”这“九字秘诀”，进行长期有效的抗病毒治疗就可以延缓乙型肝炎进展到肝硬化，同时也可以减少肝癌的发生。
一项里程碑式的前瞻性研究——4060研究结果证明：在坚持使用口服抗病毒药物拉米夫定治疗3年后，可以将肝癌，肝纤维化的进展减少５０％。这也就意味着，得了乙肝，未必就是“乙肝——肝硬化——肝癌”一条道走到黑的三部曲，只要治疗及时，治疗方法得当，乙肝病情可以得到很好的控制，可以最大程度上延缓进展，减少肝硬化、肝癌的发生。
乙肝的抗病毒治疗是个长期的过程，乙肝朋友要有积极的心态，在坚信抗病毒治疗是对抗乙肝的有力武器的同时，丰富自己的乙肝治疗知识，以科学的态度来对待治疗，切勿“道听途说”、“偏听则信”，更不可抱有“速战速决”的心态。

新手上路第一步：乙肝病人常用关键词解析
乙肝患者在与乙肝病毒做斗争的过程中，要经历从“走”到“跑”的过程，对乙肝和治疗中基本概念的理解必不可少，同时对这些基本概念的掌握，能让乙肝朋友更好的理解医生的治疗方案，主动配合医生的治疗。俗话说：知己知彼，百战不殆，当我们对乙肝的了解越多时，我们就会变的越强大，斗争中掌握的主动权也就越多。

关键词一：乙肝病毒HBV DNA
乙肝病毒DNA代表乙肝病毒的活动性，HBV DNA越高，病毒复制越活跃。如果检测到的HBV DNA≥1×105 拷贝/毫升，说明乙肝病毒复制较活跃，体内病毒量较多。但乙肝病毒并不会直接损害肝细胞，病毒复制的多少也不代表肝细胞损伤的严重程度。很多乙肝病毒复制活跃的感染者肝功能都是正常的。因此不能把病毒复制量当做肝损伤的标志，肝功能才是反映肝损伤程度的临床指标。
关键词二：大三阳、小三阳
乙肝五项是诊断是否感染乙肝毒感染的标志。所谓“乙肝五项”，是给5项检测指标排了队，它们依次是乙肝表面抗原，乙肝表面抗体、乙肝e抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体。通常又把1、3、5项呈阳性（或＋）称为大三阳，1、4、5项呈阳性（或＋）称为小三阳。
“大三阳”、“小三阳”患者都是乙肝病毒感染者，但并非都是乙肝患者，只有伴有肝功能异常才诊断为乙肝。乙肝病毒感染者如伴有肝功能正常，称之为“携带者”，暂不需要进行乙肝治疗，但需要定期监测和随访。

关键词三：肝功能与ALT

肝功能是反映肝脏的生理功能，肝功能检查在于探测肝脏有无疾病、肝脏损害程度等。肝功能的检测对肝炎，肝硬化等疾病的判断尤为敏感和重要。

确切的肝功能指标应该包括肝脏生理容量、合成功能、代谢功能、解毒功能等。但我们目前临床上所谓的肝功能还很不全面，只有其中的血清蛋白水平可间接反应肝脏合成功能。临床上最常用的谷丙转氨酶（ALT）水平只是反应肝细胞炎症活动程度，不能真正反应肝脏功能，但长期以来大家都习惯误称之为肝功能指标。当ALT指标持续或间歇性异常并伴有乙肝病毒复制活跃，表示肝细胞有炎症活动，患者则需跟医生进行“面谈”，考虑进行抗病毒治疗。

关键词四：耐药
乙肝病毒深知“适者生存”的道理，它为了躲避药物的攻击会发生变异，使其对药物的敏感性降低，这被叫做乙肝病毒耐药。所有口服抗病毒药物都有可能发生耐药，但发生耐药并不意味着治疗失败，只要医生及时调整治疗方案，加用合适的药物，原有口服抗病毒药物的疗效依然存在。
耐药也不是人人都会发生的，即使发生了耐药，完全可以通过尽早改变治疗方案控制住耐药和疾病的发展。耐药是可防可治，可管理的，乙肝患者应以积极心态面对耐药，不用过分恐惧，只要在医生的指导下治疗是完全能够预防耐药的发生和解决病毒耐药问题的。

关键词五：随访和监测
随访和监测是乙肝治疗过程中一个必不可少的环节。乙肝治疗就好比开长途。出发前要检查车况、汽油，还要选择好出发路线。出发后，还要注意沿途的交通标识，到重要的转折口，一定要看清楚路标才向前走，否则就会走错方向，达不到目的地。乙肝治疗也是这样，治疗前要选择药物、方针，在治疗中，在一些重要的时间点上，比如治疗24周，就要进行监测和随访，就可能要进行一个调整。
通过定期的监测和随访能够及时准确地判断抗病毒治疗的效果，以便医生可以及时调整治疗方案，并有效预防耐药。尤其是在抗病毒治疗进行到24周（半年）这个拐点时，慢乙肝患者应该去医院做HBV DNA、肝功能、乙肝五项等常规检查，观察原先的抗病毒治疗方案是否奏效。如果HBV DNA转阴，肝功能恢复正常，则继续原来的治疗；如果乙肝病毒复制仍然“猖獗”，肝功异常，如果服用拉米夫定的患者则需要考虑加阿德福韦酯了。而服用其他药物的患者如果在24周HBV DNA未能转阴，也需要加用无交叉耐药的药物进行治疗以取得更好的疗效。有效的监测和随访能够有效的预防和管理耐药，乙肝患者无需谈“耐药”色变，沉沦在恐惧的阴影中。
此外，通过长期正规的监测和随访能及时发现药物的不良反应，并能有效“拨乱反正”。例如，服用的替比夫定的患者需要定期检查CK水平，如果CK升高至正常值上限5倍以上并同时伴有肌痛者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他安全有效的抗病毒药物治疗。

放平心态，直面乙肝
乙肝治疗是一个长期复杂的过程，并不可能一蹴而就，药到病除。在乙肝治疗过程中，乙肝朋友的心态是很重要的一个环节。有的乙肝朋友在刚刚发现乙肝时要么就比较急，希望能彻底根治；有的要么就比较悲观，认为生活从此改变。其实对乙肝认知越多，心态反而会越好。目前乙肝虽然无法根治，但抗病毒治疗已经可以很好的抑制病毒，并且可以达到最终减少肝硬化、肝癌的发生。因此建议乙肝朋友在治疗中应尽量放平心态，积极配合医生治疗，以达到最佳治疗效果

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第二期：乙肝长期抗病毒，紧勒疾病进展的缰绳
人体感染了乙肝肝炎病毒后，可以表现为病毒携带者、急性乙肝、慢性肝炎等几个不同的类型。慢性肝炎如果不积极治疗就会发展成为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，因此，了解乙肝的发展过程可以帮助乙肝患者更好的接受抗病毒治疗，延缓肝硬化，肝癌的发生。


　　乙肝病毒“初拜访”，病毒携带者、急性乙肝、慢性乙肝
　　如果肝炎病毒进入体内，没有引起肝脏炎症，转氨酶是正常的，但病毒也没有被清除，长期在体内持续6个月以上，被称为乙肝病毒携带者，但近期研究显示，由于转氨酶不能敏感地反映肝损害，这些乙肝病毒携带者中有近1/3是有肝脏组织损害的，甚至有比较严重的肝脏炎症或纤维化乃至肝硬化，因此，携带者也要定期做检查，比如B超等。

　　如果乙肝病毒导致了肝脏炎症的发生，出现肝功能异常，那就是肝炎了。肝炎在半年以内痊愈，而且病毒被清除了，并且产生了抗体，这被称为乙肝急性感染；如果乙肝病毒在体内持续半年以上，同时有肝炎的症状和肝功能异常，就被称为慢性乙型肝炎。

　　乙肝“三级跳”，慢乙肝、肝纤维化、肝硬化
　　乙肝患者如果不治疗就可能会产生肝纤维化，再拖着抱着侥幸心理不治疗，那就有可能发展成肝硬化。
　　因为慢性乙肝患者由于肝脏长期发炎，肝细胞不断坏死，刺激了肝脏内纤维组织的过渡增生，这些纤维组织会把肝细胞包裹在一起，形成一个个“假小叶”，这时就发生了肝纤维化。如果此时病毒复制没有被有效抑制，肝脏的炎症不断加重，纤维组织不断沉积在肝脏组织中，肝脏的支撑组织不断损害、塌陷，再加上无序再生的肝细胞结节，肝脏就变硬了，这就是我们熟知的肝硬化。

　　可以想象，肝脏一旦硬化，肝功能的损害也就比较严重了。然而，即使已经发生肝硬化，在最初的一段时间，肝脏还能勉强维持日常工作，履行自身的职责，这种情况叫做肝功能代偿期。

　　如果肝脏损害还在继续并不断加重，这个人体的最大和最重要的加工厂也就逐步地难以承揽起码的生产加工工作，于是就会出现黄疸、白蛋白下降、凝血功能减退、门静脉压力增加、水肿和腹水等情况，一旦出现这些情况，我们就称之为失代偿期肝硬化。失代偿期肝硬化是肝脏病的晚期表现，真正有效的治疗方法是肝移植。发生肝硬化的时间大多在40岁左右，也可以更早，甚至在儿童期。因此我们要尽最大努力，不要让肝病发展到这个阶段。


　　肝细胞癌造访不分阶段
　　肝癌可能发生在肝炎的任何阶段，只是肝硬化发展成肝癌的几率更大些，所以慢乙肝患者千万不能“心存侥幸”，认为这个“馅饼”砸不到自己脑袋上。肝癌是严重肝病，发生肝癌的时间也多见于中年。为了延长生命时间，提高生活治疗，乙肝病人需要尽最大努力预防肝细胞癌的发生。随着医疗技术的不断进步，尤其是抗病毒治疗的有效开展，包括肝癌在内的各种严重肝病，都在很大程度上实现了可防的目的；另外，即使发生了肝癌，也是可以治疗的，肝癌患者的5年生存率已经有了很大提升。


　　咬住“疾病进展”不放松，立足点在长期“抗病毒”
　　病毒复制是乙肝进展的“罪魁祸首”，要想勒住疾病进展的“命脉”，关键就要坚持长期抗病毒治疗。十余年的治疗实践表明，有效的抗病毒治疗不仅抑制了病毒的复制，还延缓了疾病的进展、并且减少了肝硬化、肝癌的发生。具有里程碑意义的拉米夫定4006研究证实，通过拉米夫定3年抗病毒治疗，可以使疾病进展的风险减少约55%，肝癌发生的风险减少约51%。4006后续研究进一步证实抗病毒治疗10年期间，可使肝纤维化逆转复原。由此可见，乙肝的抗病毒治疗可以为乙肝患者带来实实在在的好处，因此乙肝患者要坚定抗病毒治疗的信心，以延缓疾病进展为治疗目的。

　　大部分乙型慢性肝炎患者都希望能早停药，但是临床研究发现无论干扰素或核苷类似物短期（≤1年）治疗，停药后患者HBV DNA平均值水平都出现大幅度反弹，这说明短期治疗后难以实现对病毒复制的持续抑制，即无法实现慢性乙肝的治疗目标。大部分慢性乙型肝炎患者都需要长期抗病毒治疗，因此在选药的时候要选择副作用少的药物，并且在乙肝治疗过程中不能以停药为目的，要有持久战的心理准备。

　　实际上，经过多年的抗病毒治疗经验积累，医生发现：第一，随着抗病毒治疗时间延长，抗病毒的效果会累积增加；第二，耐药是所有口服抗病毒药物的共性，但是耐药是可防可控的。在长期治疗中，即使病人出现耐药，通过加药也可以解决耐药问题，并继续从抗病毒治疗中获益；第三，在到达停药条件后，再巩固治疗1年，将来复发的可能性也会减少。

　　对于e抗原阳性患者,在达到e抗原血清转换后，再巩固治疗1年后，方可考虑停药。

　　对于治疗前就是e抗原阴性的患者，由于没有e抗原血清转换的指标可供临床参考，所以目前全世界都没有明确停药的具体时间。一般来讲，还是主张这种病人不要轻易的停药，应该长期用药。
　　抗病毒治疗就像勒在乙肝进展脖子上的缰绳，不能轻易放松。当然我们也不能否认，长期用药给患者带来经济上和心理上的压力，这就需要患者在开始口服抗病毒治疗之前，根据自己的经济实力，选择自己能够承受的药物，并且坚持定期随访检查，与医生一起把抗病毒治疗这条道路走下去。

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第三期：认识乙肝治疗时机，坚持长期抗病毒
上海交通大学附属瑞金医院   感染科     史冬梅

乙肝是一种慢性疾病，许多人发现自己患病的时候，往往已经错过了最佳治疗时机。乙肝治疗需要坚持定期监测和随访，把握最佳的治疗时机。

乙肝病毒感染分四期，“出手”时机莫错失
乙肝病毒“赖上”感染者后，它的发展过程非常漫长，需要经历四个时期。在这些时期，由于病毒复制水平、机体免疫系统状况和肝损害状况不同，并不是每个时期都需要进行治疗。所以乙肝病毒感染者要定期监测，认清自己目前所处时期、掌握良机，及时进行规范的抗病毒治疗。

第一期：免疫耐受期。处于这期的病人是乙肝病毒携带者，体内虽然病毒含量很高，但肝功能正常，乙肝病毒和人体处于“和平共处”的阶段，不一定急需进行治疗。如果强行进行抗病毒治疗，不仅往往无效而且更容易产生耐药，可能会引起疾病进展，可谓“得不偿失”。

第二期：免疫清除期。一旦机体免疫系统能够识别病毒，就会对乙肝病毒进行围剿，双方就会短兵交接、持续对立交锋。此时，病人体内的病毒水平会反复波动，肝功能会相应出现持续或间歇异常。如果长期保持此种状态，可能会形成肝纤维化甚至肝硬化。为了延缓和防止疾病进展，各国肝病防治指南都推荐慢性乙肝在此时进行抗病毒治疗。

第三期：非活动或低复制期。经过抗病毒治疗或机体免疫系统协同作战后，可能暂时抑制住乙肝病毒的复制。此时，乙肝病人的HBV DNA检测不到、肝功正常并出现血清学转换，这个阶段并不一定需要治疗。

第四期：再活动期。如果机体不能彻底杀死乙肝病毒，它就有可能“东山再起”，出现病毒水平反弹，肝功异常，此时就是乙肝病毒的再活动期。一旦肝炎复发，就需进行抗病毒治疗。

因为这一期的病人，大多数年龄较大（在40岁以上），经历了前一次肝炎的“蹂躏”后，肝脏已经千疮百孔，不堪一击了。如果不及时治疗，很容易发展成为肝硬化或肝癌。不过即使是肝硬化患者也不应该丧失信心，放弃治疗。最近公布的4006十年随访数据显示只要坚持长期口服抗病毒药物的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得个别患者早期肝硬化得到逆转。

免疫清除期和再活动期是乙肝治疗的黄金时机，如果此时使用抗病毒药物，在病毒被抑制的同时，又得到免疫系统的帮助，能够“事半功倍”获得比较好的疗效。一旦错失治疗良机，就会导致慢性乙型肝炎的疾病进展。

坚持长期抗病毒，监测及优化“齐头并进”
目前，无论是干扰素还是口服核苷（酸）类似物都只能抑制乙肝病毒复制，不能彻底清除乙肝病毒。短期治疗（小于等于1年）停药后，大部分患者的HBV DNA平均值水平都出现不同水平的病毒反弹，因此抗病毒需要坚持长期治疗。

在长期抗病毒治疗的过程中，患者还需要定期监测和随访，医生可以对比前后检查的数据及时进行优化治疗。开始抗病毒后的前三个月，需要每月监测一次HBV DNA水平和乙肝五项，以后每3个月一次。服用个别药物时还需留意CK水平、肌酐等指标，预防和减少发生药物的不良反应。此外，为了预防耐药，24周（半年）是治疗关键时间点。此时如果乙肝病毒水平低于1×103拷贝/毫升，预示远期疗效较好，保持单药治疗即可。如若不然，就需及早干预，及时加药，预防耐药能够取得较好的抗病毒疗效。

治疗目标分阶段，步步为营、各个击破，
各国乙肝指南或共识对慢性乙型肝炎的治疗目标都是一致的“预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、肝癌和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。如能持续抑制HBV复制，则可实现该治疗目标，改善慢性乙型肝炎组织学病变有助于降低发生肝硬化和肝癌的风险。”在抗病毒过程中，HBV DNA和e抗原转阴虽然也很重要，但是这只是中期目标。乙肝病人切忌被“转阴”二字迷惑了双眼，不听医嘱盲目追求短期内的转阴率。截止目前为止，上市的所有抗病毒药物只能抑制乙肝病毒复制，但不能彻底清除,这就意味着乙肝病毒是一直存在的,转阴只是阶段性的胜利,并不是治疗的终极目标。“病毒复制和e抗原转阴”之后，不仅还要巩固治疗半年到一年，而且还要继续监测病毒水平，及时发现乙肝病毒的“反攻倒算”。乙肝抗病毒，讲究的是长治久安，认识了乙肝发展的阶段，从容应对，不急不躁，步步为营才是我们提倡的。

亭亭如盖矣

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第四期：澄清乙肝治疗中的五大“误区”
上海交通大学附属瑞金医院 感染科 史冬梅

在乙肝抗病毒过程中，很多患者常常被一些的“误区”蒙蔽了双眼，导致问题迭出，不仅延误正规治疗，而且加重了病情。在所有“盲点”中有五大“误区”兼具普遍性和代表性，乙肝患者只有跳出这些误区，才能站得高、看得远，找到乙肝治疗的“康庄大道”。

误区一： 顾虑重重，不抗病毒
面对乙肝病毒，“抗”还是“不抗”？不少乙肝患者自从听说了“抗病毒抗了不管好坏都停不下来”、“核苷酸类似物会吃了一耐药就无效”等论调以后，即使HBV DNA水平很高、肝功能出现异常，也坚决拒绝抗病毒治疗。

专家解读：
国内外所有肝炎防治指南都明确指明，只要符合抗病毒适应症且条件允许，就必须坚持抗病毒治疗。自从十多年前核苷类似物拉米夫定面世以后，就已经确认了口服抗病毒在乙肝治疗中的核心位置。口服抗病毒治疗能够有效地抑制乙肝病毒复制，延缓疾病进展。在乙肝领域内具有里程碑意义的4006研究3年试验结果发现，经过核苷类似物——拉米夫定治疗，患者发展成肝硬化的几率减少了55%，发生肝癌的风险减少了51%。最近公布的拉米夫定10年随访结果更是发现，长期规范的口服抗病毒治疗能明显改善肝组织学的状况，部分患者甚至能逆转早期肝硬化。 因此，指南推荐的抗病毒治疗是乙肝治疗的关键是建立在大量临床研究的基础上的，乙肝患者在病毒量升高，肝功不正常的时候，应该积极询问专业医生的建议，切莫错过抗病毒治疗良机，避免病情恶化。

误区二：孤注一掷，速战速决
很多患者都希望能在短期内将乙肝病毒从体内“连根铲除”，因此一听说有“特效药”、“祖传秘方”能根治乙肝，虽然心里也打鼓，但抱着“万一能治好”的心态，经不起商家的忽悠。结果不但白花了钱，还延误了治疗时机，可谓是得不偿失。还有一些患者希望能尽快治愈乙肝，认为贵药就是好药，节衣缩食，孤注一掷，想在短时间内结束战斗，结果战斗一半就没有弹药了，反而给乙肝病毒喘息之机。

专家解读：
乙肝治疗“孤注一掷、速战速决”的做法不可取，患者应该做好准备坚持长期治疗。无论是干扰素还是核苷（酸）类似物短期治疗（少于一年）停药后，大部分人的乙肝病毒水平都会出现反跳，肝脏会受到二次打击，病情也会进一步恶化。国内外很多临床医生都推荐，乙肝口服抗病毒治疗必须坚持２－３年时间，甚至更长时间。因此，在初治选药时要有长远规划，不能瞻前不顾后、孤注一掷。尽量选择疗效好，能减少肝硬化、肝癌的发生，同时需要兼顾药物的不良反应和患者自己的经济状况，目前乙肝治疗没有特效药，但口服抗病毒药抑制病毒复制的疗效是肯定的，目前可供选则的口服抗病毒药物有：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦，这些药物的价格有差异，上市时间也有早晚，但不存在新上市的就是好药，或者贵药一定更有效的说法。患者一定要选自己能承受的药物并坚持治疗，才会取得抗病毒的效果。

误区三： 惧怕耐药，频繁换药
几年前网络上猛刮的“耐药危害”风，导致部分乙肝患者误以为：耐药就没救了。因此，在口服抗病毒治疗过程，这些病人每隔一段时间，不管HBV DNA水平下降理想与否，就会自行换用另外一种药物。有临床医生，在治疗中甚至碰到过个别病人在一年间自行将四种核苷（酸）类似物都轮了个遍，实现了口服药物的大满贯。

专家解读：
在长期治疗的过程中，所有核苷（酸）类似物都会发生耐药，耐药只是乙肝抗病毒治疗中大的一部分，通过优化治疗可以预防和管理，患者不必过度担心，医生经过十多年的临床经验积累，已经有丰富的经验和办法解决耐药的问题；患者因为害怕耐药就频繁换药不但不能降低耐药的发生，反而容易导致临床耐药的提早来临。
有一些乙肝的老患者对耐药的担心主要是源于早期在耐药管理方面的经验不足。

在10年前拉米夫定刚上市的时候，发现耐药可能会影响疗效。这也是早些年患者害怕耐药的原因。拉米夫定上市6年以后阿德福韦开始时在中国使用，因为阿德福韦的作用位点和拉米夫定完全不同， 所以当拉米夫定耐药后，临床医生推荐通过加用阿德福韦或换用阿德福韦的方式解决拉米夫定的耐药。一般是拉米夫定耐药后，加上一片阿德福韦酯，进行联合治疗；或者两药联合治疗三个月后，停掉拉米夫定，单用阿德福韦酯。2007年以前，这两种治疗方案同时存在，并驾齐驱。但是随后发表的一年半和更长时间的临床研究结果显示：联合用药比单用阿德福韦酯的疗效更好，发生远期耐药的情况非常少。

近年来的临床研究发现：拉米夫定和恩替卡韦有两个互相重叠耐药位点。如果拉米夫定耐药换成恩替卡韦药，恩替卡韦4年后的耐药比率高达40%-50%。于是2009年美国肝炎防治指南已经明确指出：拉米夫定耐药后，并不推荐换用恩替卡韦。此外，两片恩替卡韦的价格非常高，大部分中国患者都无力长期负担。即使患者短期内费力坚持，多数病人最后还会因为经济因素“败下阵来”。

2007年上市的替比夫定是拉米夫定的衍生物，它的分子结构和拉米夫定极其类似，所以替比夫定耐药后的解决方法也是要联合阿德福韦酯，而不是换药。
总之，耐药通过优化治疗可以被很好的解决。乙肝患者应目前的四种口服抗病毒药物，不管是拉米夫定或替比夫定还是恩替卡韦，只要是其中一个单药治疗出现耐药，都要加用阿德福韦，而且在治疗24周时，一发现病毒升高，就要尽早加上去，可以更好地预防耐药的发生。优化治疗主要体现在24周检测和联合治疗上，这两点掌握好了，就能发挥优化的作用，提高抗病毒治疗的疗效。

误区四：擅自做主，漏药停药
做一件好事并不难，难在一辈子做好事。同样，对部分乙肝患者来说，坚持二三个月每天吃药还算容易，但是连续两三年就比较困难。尤其是对于工作繁忙的上班族而言，隔三差五的出差、加班、应酬等状况，很容易造成“漏服。当抗病毒治疗取得阶段性胜利后，有些病人也会掉以轻心，觉得没什么问题了就会自行“停药”。

专家解读：
听专业医生的话，被称为依从性好。大量的事实证明依从性好的患者获得的治疗效果也好。医生没有让停药或减药的时候千万不能擅自做主。原因是：药物需要维持一定的血药浓度才能起到抑制乙肝病毒复制的效果，每天吃药，正是要维持这个浓度，如果吃一天，停一天，血液中药物的浓度减少，不仅不能很好的抑制病毒复制，而且还会使病毒变得“皮实”，容易导致耐药的提前发生和疗效下降。还有的患者在一两次检查后发现病毒转阴了，就自行减药停药，也会给病毒以可乘之机，卷土重来。因此在治疗过程中，乙肝患者需要良好地遵循医嘱，按时按量吃药，不漏服不停服。

误区五：害怕进展，拖延检测
鸵鸟遇到危险时，会把头埋入草堆里，以为自己眼睛看不见就是安全。不少乙肝病人在口服抗病毒治疗过程中也存在着“鸵鸟心态”，拖延或抗拒检测的行为屡见不鲜，究其原因就是害怕查出不利结果。到了检查的时间，他们往往会对自己说：“我这几天太累了，检查结果可能会不好，等休息一段时间，再去检查，那样比较能反映我平时的情况。

专家解读：
乙肝患者害怕病情恶化的心情可以理解，但是疾病恶化与否并不会以病人的意志为转移。不检测对病人而言是“眼不见为净”，但没了定期监测和随访的监控，医生就无法判断病情的变化、药物的疗效以及不良反应。一旦HBV DNA水平、肝功能等指标发生了变化，但医生没能及时调整治疗方案可能会导致病情恶化，使病人为此付出健康和经济上的双重代价。

因此，乙肝患者在口服抗病毒治疗过程中一定要坚持定期检测和随访，不能讳疾忌医、害怕检测。抗病毒开始的前三个月，每月检测一次HBV DNA水平和肝功，此后每隔三个月检查一次。 除了常规的疗效检查项目外，为了防止不良反应，服用个别药物时需要检测额外的项目，例如CK水平、肌酐等。

除此之外，定期的监测还能为预防口服核苷（酸）类似物的出现耐药提供参考和用药指导。如果患者使用的是拉米夫定等核苷类似物的单药治疗，应该在24周这个关键时间点，及时检测，如果HBV DNA水平仍呈阳性，就需要加入阿德福韦酯进行联合治疗，不仅能预防临床耐药，而且保证长期疗效。


                                         上海交通大学附属瑞金医院 感染科

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第五期：优化治疗，长治久安
目前优化治疗被证实是增加疗效和耐药管理的好办法，其中在24周监测病毒含量、一旦发现病毒升高就开始联合治疗，已经成为广大医生的共识。

耐药有迹可循


耐药是所有核苷（酸）类似物治疗过程中都会碰到的问题，在首个核苷（酸）类似物——拉米夫定上市十多年后，上海第二军医大学附属长海医院主任医生万谟彬教授认为“耐药已经不再是慢乙肝治疗中的一个障碍，临床医生已经有很多方法能够很好地管理耐药问题。乙肝患者切忌“因咽废食”，因为害怕耐药而放弃抗病毒治疗。治疗中疗效更重要，而耐药是次要的。”

法律面前人人平等，但耐药面前就可能会出现“同人不同命”的状况。在乙肝抗病毒治疗开始之前，医生可以凭借HBV DNA水平、转氨酶水平、有无肝纤维化/肝硬化基础、是否接受过核苷（酸）类似物治疗等因素，可预测乙肝患者的疗效和耐药比率。针对那些容易耐药的潜在病人，医生可以提前预测，并进行重点关注与管理。
最新的研究提示，在众多的影响因素中，患者治疗前HBV DNA水平和治疗24周时的HBVDNA水平是预测疗效和耐药发生率的重要因素。北京地坛医院副院长成军教授指出“如果开始抗病毒治疗前病毒载量低并且治疗24周HBV DNA水平应答好的话，最终治疗的疗效就越好，远期耐药比率也会比较低。”

使用LAM的患者如何防患于未然


早年间的耐药率较高下，除了缺少其他核苷（酸）类似物帮忙外，还因为医生缺乏使用抗病毒药物的实战经验，忽略了耐药的早期症状，没有及时处理，听任HBV DNA水平反弹，最终发展成了临床耐药。随着十几年经验的累积和各种临床试验结果的出炉，临床医生建议将预防耐药作为管理耐药的有效手段。在此期间，注意以下四点：


       1．24周监测HBV DNA水平，优化治疗预防耐药：临床试验数据表明，HBV DNA水平是预测耐药发生率的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年（24周）这个关键时间节点。例如在使用拉米夫定治疗半年后，如果HBV DNA水平转阴，表示疗效良好，远期发生耐药的几率低，可以继续保持单药治疗。反之，如果病HBV DNA水平仍然可测，就表明疗效不如预期理想，远期可能会发生耐药。这时候就要考虑加入耐药位点不同的药物进行联合治疗，这种优化治疗的策略就可以减少临床耐药的发生。

        2.时机未到，严禁“乱”抗：对于免疫耐受期或非活动期的乙肝病毒感染者，尤其是年轻患者，如果肝功能正常，一般不建议进行抗病毒治疗。此时强行治疗，容易引发耐药，治疗效果并不好。

        3.避免单药之间的转换：目前在中国上市的核苷酸类似物共有四种，除了阿德福韦外，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定这三种药物都拥有相同的耐药位点。不少患者抗病毒治疗一段时间后，因为害怕耐药会自行换药。这种单药之间的“自由转会”，容易导致乙肝病毒短时间内快速熟悉此类药物的攻击位点，提前在关键耐药位点发生变异，最终导致临床耐药发生。

        4.听医生的话，行事按医嘱：抗病毒期间，患者要严格按医嘱、足量服药。大量临床实验数据分析表明，超过30%的HBV DNA水平反弹都是由患者不听医嘱造成。在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，将显著提高耐药风险。

一旦发生耐药，加药优于换药


广东省中山大学附属第三医院传染性疾病科主任医师高志良教授谈到“关于临床耐药，最早的观点是换药：从一个药换成另外一个不同作用位点的药。但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有百分之二三十的病人会出现耐药。现在越来越多的临床数据表明:加药优于换药。也就是说，原来使用的核苷（酸）类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。”

以拉米夫定为例，日本最新的一项研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后， 87％患者重获病毒学应答，32％的患者出现e抗原转换，而耐药率仅1.6％。另一项研究发现，如果拉米夫定耐药换用两片恩替卡韦治疗第四年后，恩替卡韦的耐药率高达49%。


由此可知，任何核苷（酸）类似物发生耐药后，都要联合治疗，需要加入耐药位点完全不同的药物，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。
其实，耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害。而且目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。优化治疗主要体现在：在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周（半年）时定期检查；发现耐药迹象及时联合，是乙肝抗病毒优化治疗、预防耐药的“三要点”，乙肝朋友对优化治疗了解清楚，就会从容面对耐药，不会被耐药吓倒。

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第六期：专家带你读懂乙肝化验单
乙肝各类化验单是判断疾病进展的“晴雨表”，但是化验单中充斥着各类专业医学术语、英文缩写、化学单位，令无数乙肝患者“丈二和尚摸不着头脑”。即使是十几年的老病号，也只是认得其中几项，其他检测项目则茫然不知其意。为了让乙肝患者能粗略地读懂化验单这纸“天书”，专家将深入浅出地介绍三类乙肝化验单。


一. 检测乙肝病毒的项目


HBV-DNA水平


HBV-DNA称为乙肝病毒脱氧核糖核酸，检测HBV-DNA是判断乙肝病毒有无复制的“金指标”。如果检测报告上HBV DNA 呈现“＋”（阳性），表示体内乙肝病毒HBV- DNA＞1x103 copies/ml；反之，HBV DNA 呈现 “－”（阴性），表示乙肝复制程度低于检测限，HBV-DNA＜1x103 copies/ml。 HBV-DNA的数据越大，表明病毒在人体的复制越厉害，例如“HBV-DNA=3.2x105copies/ml”代表每毫升血清中有3.2乘以10的5次方，也即320,000个乙肝病毒。 但是DNA复制程度的大小并不代表肝脏实际损害的程度，是否有损伤或损伤的程度请参考生化检查结果或肝活检的结果。

定期监测HBV DNA ,无论对于乙肝病毒携带者和乙肝患者均有必要。乙肝患者在接受抗病毒治疗之后至少每3个月监测一次HBV DNA 水平。

国内外多项临床试验证实，在口服抗病毒进行到半年（24周）时，根据HBV DNA水平的检测结果，可以进行优化治疗预防耐药发生。如果患者的HBV DNA小于10的3次方，说明疗效非常理想，可以继续单药治疗；如果治疗半年后，患者的HBV DNA水平虽然下降了，但是仍大于10的3次方，预示疗效不是很理想，远期可能发生耐药，需要调整治疗方案现在全球越来越多的医生建议，在保持原来单药治疗的基础上，加用一种没有交叉耐药位点的药物进行联合治疗，例如拉米夫定联合阿德福韦（替比夫定或恩替卡韦的处理方式也类似）。联合治疗不仅可以提高乙肝病毒的抑制率，而且能减少耐药的发生，提高病人的治疗疗效。

乙肝五项

乙肝五项分别为HBsAg（表面抗原）和抗-HBs(表面抗体)、HBeAg（e抗原）和抗-HBe(e抗体)、抗-HBc（核心抗体），因此也俗称为“乙肝两对半”。
一）如果检测结果显示五项全“-”（阴），表示未曾感染乙肝病毒；
二）如果HBsAg为“+”（阳），HBV-DNA为“—”（阴），则属于乙肝病毒携带，但是病毒并不复制。
三）如果HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项指标为阳性，就是大三阳；如果HBsAg、抗-HBe和抗-HBc三项指标为阳性，就是小三阳；无论是大三阳还是小三阳，一旦HBV DNA为“+”（阳），这些人群都属于乙肝病毒感染者。

二.检测乙肝病情严重程度的项目


ALT（谷丙转氨酶）和AST(谷草转氨酶)：大多数情况下，ALT和AST升高程度与肝细胞受损程度一致，是目前最常用的肝功能检测指标。肝细胞异常主要表现为ALT升高，AST/ALT的比值小于1。

血清胆红素：水平通常与肝细胞坏死程度有关。当肝损害严重时，血中的胆红素升高，会使人的眼睛和皮肤发黄，这就是黄疸。总胆红素大于17.1μmd/ L为黄疸病例，如果胆红素进行性上升并伴ALT下降，叫做胆酶分离，提示病情加重，有转为重症肝炎的可能。

A/G比值：其中A代表白蛋白，G是球蛋白，慢性肝炎和肝硬化患者由于肝脏产生白蛋白减少，而免疫系统产生球蛋白增加，就可能表现为A/G比值下降。

γ-谷氨酰转肽酶（GGT,γ-GT）：乙醇（酒精）可以诱导肝细胞的微粒体合成这种酶，所以GGT升高是乙醇在肝脏作恶的证据。
根据以下肝炎各阶段数值变化的表格，肝炎患者可以对照自己的化验单，初步判断自己肝炎已到什么阶段，但是如何治疗还应在正规医生指导下进行。


项目 轻度肝炎 中度肝炎 重度肝炎
ALT和(或)AST ≤正常值上限3倍 ＞正常值上限3倍 ＞正常值上限3倍
胆红素 ＜正常值上限2倍 正常值上限2-5倍 ＞正常值上限5倍
白蛋白(克/升，g/L) ＞35 32-35 ＜32
凝血酶原活动度 ＞70% 60%-70% 40%-60%



B型超声波（简称B超）：

肝脏病变越明显，B超诊断的准确性越高。对于慢性肝炎，无论轻重，B超医生都会报告“肝脏弥漫性病变”。如果肝脏有了明显的不均质改变，门静脉增宽或者腹水，医生则会报告“肝硬化”。如果B超发现肝脏内出现局限性回声异常，则应警惕肝癌的发生。

乙肝病毒携带者和轻度慢性乙肝患者应每年至少监测一次B超，40岁以上和炎症程度在中度以上的慢性乙肝患者则需半年监测一次，至于肝硬化或有肝纤维化的患者最好3-6个月进行一次B超检查。即使已经到了肝硬化阶段，患者也不可放弃治疗。在乙肝治疗领域内具有里程碑式的4006研究长达10年随访数据显示坚持长期口服抗病毒（采用：核苷类似物——拉米夫定）的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得个别患者早期肝硬化得到完全逆转。

三检测药物副作用的项目

除了常规监测外，部分核苷（酸）类似物还需增加额外的不良反应检测项目。服用替比夫定的患者应该每３个月监测一次ＣＫ水平（肌酸激酶）如果CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍，以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。阿德福韦酯有潜在的肾损害，但只要每三个月或者半年左右监测一下肌酐和血磷水平，不会造成严重后果。

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第七期：延缓乙肝肝硬化，抗病毒治疗刻不容缓
乙肝的进展悄无声息，许多乙肝患者平时没有察觉，就忽视了定期检查，等出现了乏力、肝区隐痛甚至腹水等症状才急着上医院。很多人甚至不知道自己是慢乙肝患者，头一次检查就被通知得了肝硬化。临床接近半数肝硬化患者被发现时已经处于晚期肝硬化或肝癌阶段，失去了最佳治疗时机。

目前，中国慢性乙型肝炎病人约为2000万人，其中近25%～30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化,15%肝硬化可发展为失代偿期肝硬化，5%～20%可发展为肝细胞性肝癌；代偿期肝硬化病人5年存活率为55%，失代偿期肝硬化病人5年存活率为14%。

肝硬化防治是众多乙肝患者的心之所系，也关乎着千千万万乙肝患者家庭的幸福。

认清肝硬化，早发现早治疗

肝硬化患者害怕肝硬化进展，更担心会出现肝癌，但是对肝硬化的进程却知之甚少。其实，不同阶段的肝硬化，症状表现不一、后果迥然不然。

肝纤维化是由慢乙肝发展而来的，在正式升级为肝硬化之前，只要定期监测和随访并且进行有效的抗病毒治疗就能遏制病情大步向前的速度。

早期肝硬化是肝纤维化和肝硬化之间的“桥梁”。及时治疗，就可退后一步成为轻中度肝炎；耽误治疗，就会被迫前行一步发展成肝硬化。

代偿期肝硬化的病情轻重不一，症状也很不一定。有些轻度代偿期肝硬化患者没有任何症状，也有些人稍感疲乏、食欲减退、腹部不适或右上腹部隐痛，但不会出现腹水。一般而言，轻度肝硬化患者只要成功抑制病毒复制，不超负荷工作，对工作和生活并不会造成很大影响。中度代偿性肝硬化患者只要妥善处理合并症，也还可以维持基本的工作和生活。

失代偿性肝硬化的病人自感虚弱，轻微活动后易疲乏，日渐明显而且食欲不振、腹胀、稀便、不消化，有些患者会出现腹水或黄疸。肝硬化患者的肝功能一旦失代偿，生命周期就会大幅缩水。

肝硬化进展，可延缓可逆转

很多人得了肝硬化后感觉“天都要塌了！”，甚至感到自己来日无多。其实，肝硬化并不那么可怕，防治得当可以有效控制病情。中华医学会肝病学分会副主任、北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授谈到“人类对肝硬化的认识是一个动态发展的过程，最早认为肝硬化是不可逆转、不可恢复的。现在已经有大量的动物实验和人类研究证明，如果你能去除病因，肝纤维化是可以逆转的。比如喝酒的人，一旦戒酒病情就会好转；由于乙肝病毒引起的肝纤维化，只要把病毒抑制住病情也会好转。”

在乙肝治疗领域内据具有里程碑意义的4006三年研究就证实：通过拉米夫定3年治疗，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生减少51%。这个结果使全球医生首次明确长期抗病毒可延缓疾病进展，肝硬化未必一定会恶化。2010年公布的4006研究10年随访数据更是表明，部分早期肝硬化患者在长期拉米夫定抗病毒治疗后甚至出现了病情的完全逆转。

步步为营，防治肝硬化

从肝炎到肝硬化，每个阶段情况不同，治疗目标也不一样。贾继东教授强调“慢乙肝患者，我用药是希望他不得或者推迟肝硬化；有肝硬化的患者，我希望他维持在代偿期，不发生失代偿或肝癌；到了失代偿，治疗以后可以改善病情可以延长生命，这就是步步为营的策略。”

针对慢乙肝患者，2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。坚持长期有效的抗病毒治疗，并定期监测能够有效控制住病情，减少发生肝硬化、肝癌等严重并发症的几率。

代偿期肝硬化患者，如果检测到乙肝病毒，即使肝功能正常，也需要积极进行抗病毒治疗。出于副作用的考虑，多数临床医生推荐此期的病人使用核苷类药物进行口服抗病毒治疗；如果非要用干扰素，必须谨慎小心。除此之外，代偿期肝硬化患者还要“未雨绸缪”，预防发生肝细胞癌、胃食管静脉曲张破裂出血等严重的并发症，造成 “病上加病”的恶果。

如果肝硬化到了失代偿期，应该禁用干扰素，因为它有诱发肝衰竭的危险。这一期的病人可以采用核苷（酸）类药物进行治疗，通过抑制病毒复制、改善肝功能，才能延缓或减少肝移植的需求。

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第八期：乙肝抗病毒备忘录 牢记五大黄金守则
抗病毒是乙肝治疗的关键。在这条充满荆棘的征途上，乙肝患者需要历经各种考验和磨难。为了事半功倍抗病毒，乙肝患者可以建立一本治疗备忘录，将抗病毒的黄金守则记录在册，提醒自己别走歪路、岔路，并在医生的指导下进行科学有效的抗病毒治疗。


黄金守则一：摸清抗病毒时机
抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。

2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限,肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化 的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。

黄金守则二：坚持长期抗病毒

乙肝病毒生命力非常顽强，至今为止仍没有一种药物能够彻底消灭它。无论是干扰素还是核苷（酸）类似物只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这说明乙肝治疗需要“长治”才能“久安”。

针对核苷（酸）类似物疗程，《中国乙肝防治指南》建议：大三阳乙肝患者治疗1年后，如果HBV DNA水平转阴，肝功能正常而且实现了血清学转换，则需要再巩固治疗12个月；小三阳乙肝患者治疗1年后，如果HBV DNA水平转阴而且肝功正常，则需要再巩固治疗18个月。总之，乙肝患者至少要坚持二年或二年半的口服抗病毒治疗才有可能科学停药。

黄金守则三：定期监测和随访

无论是乙肝携带者还是乙肝患者都需要定期监测和随访，它承担着三大功能，不容忽视。第一，定期监测可以判断疾病的进展。乙肝携带者可依此决定是否需要抗病毒，而正在服药的肝炎患者则可了解到疾病的进展，以防出现肝硬化、肝癌。第二，通过监测可以尽早发现药物的副作用，及时进行干预防止出现医疗事故。除了常规检查外，乙肝患者还要根据某类药物的特点增加监测项目，例如CK水平、肌酐等。第三，监测结果还是检验疗效的“试金石”。如果效果不佳，医生可以根据病人的状况及时调整治疗方案。

因此，患者需要积极配合医生，做好定期监测和随访，每三个月监测一次HBV DNA水平、肝功能、乙肝五项等。

黄金守则四：选药遵守“三少”原则

乙肝口服抗病毒需要长期治疗，选药要遵守“三少”原则：肝硬化、肝癌少；不良反应少和花费少。乙肝患者和医生进行充分沟通后，需要综合考虑这三方面的因素，选择最适合自己的抗病毒药物。

减少肝硬化、肝癌，从而延长生命，提高生活品质是乙肝治疗的终极目标。在乙肝治疗领域内具有里程碑意义的4006三年研究发现，通过核苷类似物（拉米夫定）3年治疗，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生减少51%。此外，4006研究长达10年随访数据显示坚持长期口服抗病毒治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至可使个别患者早期肝硬化得到逆转。

目前中国上市的四大核苷（酸）类似物都很安全，不良反应比较少见。但是随着治疗过程中人群扩大、合并用药以及个体差异等情况的出现，药物副作用也露出了“狐狸尾巴”。由于乙肝治疗至少需要坚持2-3年，乙肝患者为了安全起见应该尽量选择那些上市时间长、使用人群广、不良反应少的药物。
虽然核苷（酸）类似物都在国家医保目录，为乙肝患者节省了部分开支，但是医保的报销比例仍与药价挂钩，再加上检测费、门诊费、其他保肝药、误工费等，每年的花费仍然居高不下。因此，乙肝患者选药的时候一定要先掂量掂量自己的钱袋，要选择自己能坚持至少2-3年的药物。不要一味跟风选择高价新药，治疗途中因为资金短缺导致减量服用、停药等情况的发生，反而可能加速病情恶化。

黄金守则五：优化治疗，预防耐药

国内外多项临床试验证实，在口服抗病毒过程中，半年（24周）是关键时间点。此时，根据检测结果，可以进行优化治疗预防耐药发生。在治疗开始半年（24周）时监测病毒水平，如果患者的HBV DNA小于10的3次方，说明疗效非常理想，可以继续单药治疗。

如果治疗半年后，患者的HBV DNA水平虽然下降了，但是仍大于10的3次方，预示疗效不是很理想，远期可能发生耐药，需要调整治疗方案。现在全球越来越多的医生建议，在保持原来单药治疗的基础上，加用一种没有交叉耐药位点的药物进行联合治疗，例如拉米夫定联合阿德福韦（替比夫定或恩替卡韦的处理方式也类似）。联合治疗不仅可以提高乙肝病毒的抑制率，而且能减少耐药的发生，提高病人的治疗疗效。乙肝患者无需过分担心耐药问题，目前通过优化治疗已经能预防耐药的发生。

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