本帖最后由 ybdn 于 2016-11-17 06:40 编辑
在我们进行大鼠动物实验时，有研究学者44，45发表文章称，乙肝病毒（HBV）造成的慢性感染是人患肝癌的主要危险因素。文章认为，乙肝病毒慢性感染者，其发生肝癌的危险是正常人的20－40倍。 过去这些年，很多研究都企图揭示这种病毒是如何引起肝癌的46。动物实验发现，乙肝病毒基因将其一部分插入到老鼠肝脏的遗传物质中诱发肝癌。实验室中，人们也利用这种机制来构建动物模型，这种动物被称为转基因动物。 基本上所有在转基因小鼠体内进行的乙肝病毒研究都是为了理解乙肝病毒的分子生物学机制，没有任何人关注营养和肿瘤发展之间的关系。多年以来，我看到一群科学家宣称黄曲霉毒素是导致人患肝癌的主要原因，而另外一群人说乙肝病毒是导致肝癌的主要原因。但这两组研究者中，没有任何人敢说营养和肝癌之间有什么关系。 我们希望了解酪蛋白对乙肝病毒诱导小鼠肝癌的影响，这是非常大的一步跨越。这项工作超出了将黄曲霉毒素作为致癌物质、大鼠作为试验对象的传统模式。我实验室有一位从中国来的才华横溢的年轻人——胡济繁开始了对这个问题的研究，后来程志强博士也参与了研究。我们当时需要乙肝病毒转基因小鼠做实验材料，而这样的小鼠当时只有两个品种，一个在加利福尼亚的拉乔拉饲养，另一个是马里兰州洛克维尔培育的品种。这两种小鼠的肝脏基因中各自插入了一段不同的乙肝病毒基因，因此这两种小鼠都是肝癌易发型转基因小鼠。我联系了两个地方的负责人，请他们帮忙提供小鼠。两个研究小组都询问我拿这些小鼠做什么研究？听完我的解释后，两边都认为研究蛋白质对肝癌的影响是个愚蠢的做法。我同时也在申请一项基金，用于这个课题的研究，但是我的申请被驳回了。基金的审核人认为，研究营养对病毒诱导癌症的影响，特别是膳食蛋白质对病毒诱导癌的影响不是一个好的想法。我开始怀疑，我在探求虚构的蛋白质健康价值方面的意图是不是太明显了？在基金申请书的反馈意见栏中，我的怀疑得到了证实。 但我们最终还是得到了资助，在这两种小鼠上进行了实验，得到的结论和我们在大鼠中得到的结论是一致的47，48。后面附上的图片（图3.1047）中显示的是显微镜下小鼠肝脏的横切片，其中黑色的斑点是发生癌变的部位（圆孔状的图形可以忽略掉，那是血管的截面）。在摄入22％酪蛋白的动物（D）中，你可以看到大量的癌变细胞；摄入14％酪蛋白的动物（C）中，癌变细胞的数量少了很多；而在摄入6％酪蛋白的动物（B）中，则看不到癌变的细胞。图片A是没有病毒基因的肝脏切片（对照）。 后面这个表格（图31147）对比的是插入小鼠肝脏中的两种乙肝病毒基因的表达（活性）。这张照片和图表都证明了同样的结论：摄入22％酪蛋白饲料启动了病毒基因的表达，引发癌症，而6％蛋白饲料基本上没有这种活性。 到了这个时候，我们有足够证据下结论说：酪蛋白，这种牛奶中的主要的蛋白质能够在以下两种动物实验模型中显著地促进肝癌的发生： ● 黄曲霉毒素诱导的大鼠肝癌模型 ● 乙肝病毒感染的小鼠模型 不仅这些实验结果非常明确，而且我们也发现，酪蛋白通过一系列作用机制发挥作用。 那么我们下面要问的问题是，我们是不是能把这些结论推广到其他癌症和其他致癌物上。芝加哥伊利诺斯大学医学中心的一个研究小组当时正在研究大鼠的乳腺癌模型49－51。他们研究证明，增加酪蛋白的摄入量，能显著促进乳腺癌的发展。他们发现酪蛋白的摄入量增高以后： ● 在两种致癌物（DBMA和NMU）诱导的大鼠癌症模型中，酪蛋白都能明显促进乳腺癌的发展。 ● 酪蛋白通过一系列的反应机制，增加癌症的发病危险。 ● 酪蛋白影响雌性动物的荷尔蒙系统，而人体中也存在类似的内分泌系统。 更深远的影响 从上述实验的结果中，一幅令人印象深刻的图景浮现出来。这些实验涉及两种动物的两种器官，使用了四种致癌物质，但所有证据都表明，酪蛋白可以通过一系列高度协同的机制促进癌的发展。酪蛋白的这种作用很强烈，实验结果也呈现出很高的吻合度。例如，酪蛋白能够影响细胞与致癌物的反应方式；能影响DNA与致癌物的反应方式；能影响癌性细胞生长的方式。这些深入而且高度一致的实验结果暗示酪蛋白在人体内的作用机制也很可能是如出一辙的，理由有四个：第一，大鼠和人对蛋白质的需求是几乎一致的。第二，蛋白质在人体内和大鼠体内的作用方式基本一致。第三，在大鼠体内促进癌生长的蛋白质摄入水平与人体内促进癌生长的蛋白质摄入水平相同。第四，在啮齿类动物和人体中，癌启动阶段远不如癌的促进阶段关键。这可能是因为我们每天的生活中都会接触一定剂量的致癌物，但是这些致癌物是否导致肿瘤则取决于它们有无促癌作用。 尽管我已经被这些证据所说服：增加酪蛋白的摄入水平，会促进癌的发展，但我仍然应该小心，避免在没有充分依据的情况下过早下结论。这一结论非常具有挑战性，必定会引发强烈的置疑。我希望进一步获得更多的证据。我想知道，其他营养素对癌症的影响是怎样的？其他营养素与不同的致癌物和不同器官是如何相互作用的？其他营养素、致癌物或其他器官的影响可以互相抵消吗？某些种类食物的营养素是不是都发挥同样的效果？在这些情况下，癌的促进阶段仍然能够逆转吗？如果事实如此的话，那么我们只要减少促进癌发展的营养素的摄入量，同时增加抗促癌的营养素的摄入量，就可以实现控制、甚至逆转癌的发展。 我们对其他几种营养素进行了研究，包括来自鱼肉制品的蛋白质、膳食脂肪和抗氧化剂（类胡萝卜素）。我的几位出色的研究生，汤姆•欧•康纳、何有平检测了这些营养素影响肝癌和胰腺癌的能力。这项研究和其他一些同类研究的结果显示，营养在调控癌促进方面的作用远比启动性致癌物的剂量重要得多。营养主要影响促进阶段的肿瘤发展的观点正开始成为营养与癌关系的一大特性。美国国家癌症研究所的官方刊物《国立癌症研究所杂志》关注这些研究，并对我们的一些研究结果进行了专题报道52。 而且，我们在研究中发现了这样的规律：动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。在我们用黄曲霉毒素诱发大鼠的终生肿瘤模型中，我们看到了这样的现象。在乙肝病毒转基因小鼠模型中，我们也看到了这样的现象。另外一个研究小组使用其他致癌物质诱发乳腺癌的实验模型中，我们也看到了这样的现象。在胰腺癌和其他营养素的实验中，我们还看到了这样的现象52，53。在类胡萝卜素抗氧化剂与癌诱导的实验中，我们还看到了这样的现象54，55。从癌的启动阶段到促进阶段，我们看到了这样的现象。从一种机制的研究到另外一种机制的研究，这种现象一直呈现在我们面前。 这种高度的一致性是非常令人吃惊的，给我们留下了深刻的印象。但是研究工作的本质之一就是保持怀疑精神，我们发现所有这些证据都是在试验动物模型研究中取得的。尽管从定性的角度推测，这些令人吃惊的结论也适用于人体研究；但是我们还不知道定量的关系。换句话说，动物蛋白和癌症的这些机制对各种情况下的所有人群都至关重要吗？还是只对某些特殊状态的人群具有很有限的意义？这些机制是与每年千例人类癌症、百万例人类癌症或更多的人类癌症直接有关呢？我们需要人体研究的直接证据。最理想的情况是，这些证据通过严格的方法采集而来，能够全面反映出各种膳食模式对癌症的影响，调查应在生活方式类似的大人群中进行，这些人应该有类似的遗传背景，但是他们的患病类型应尽可能多一些为佳。
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发表于 2010-11-30 17:15
