肝癌外科治疗：路在脚下

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在提倡多学科综合治疗的当今时代，肝癌外科治疗何去何从？中国工程院院士、解放军总医院全军肝胆外科研究所黄志强教授在2009年世界肿瘤介入学术大会（WCIO）上作了题为《肝癌治疗：路的开始》的全体大会报告，从一位外科医生的角度，对此加以剖析和展望。

    回顾肝癌外科治疗的发展之路

    黄志强院士说，无论在我国还是全世界范围，肝癌外科治疗仍需要有突破性进展。

    在上世纪50-60年代，已经开始探索肝癌的外科治疗，中国的肝癌外科治疗始于1961年，当时手术死亡率还很高，达30%以上。到20世纪80年代，在无数外科医生的不懈努力以及患者及其家属的奉献之下，肝癌切除术取得了很大的发展，手术死亡率降低，一些巨大肝癌也得以成功切除。到20世纪90年代后，肝癌切除术已经成为安全的治疗选择。例如，美国纪念斯隆-凯特林（Sloan-Kettering）癌症中心于1991-2001年共进行1803例肝癌切除术，术后并发症发生率为45%，手术死亡率为3.1%。日本东京大学医学院于1994-2002年共进行1056次肝切除，其中肝细胞癌（HCC）445例，术后并发症发生率为39%，手术死亡率为零，不过他们以小肝癌切除为主。我国香港玛丽医院1989-2003年进行1222例肝切除术，术后并发症发生率为32.4%，总住院死亡率为4.9%，其中1989-1995 年HCC肝切除死亡率为9.5%，而1996-1997年110例HCC切除死亡率为零。

    在回顾肝癌外科治疗的发展历程后，黄院士作了阶段性总结。20世纪50-60年代的肝癌外科治疗经验是，对合并肝硬化患者的肝切除量应小于50%，广泛肝切除应极慎重，肝切除远期效果与肝切除量不成正比，肝衰竭是术后死亡主要原因。20世纪70-80年代，小肝癌切除术的开展提高了患者的长期生存率。20世纪90年代，随着影像学的发展、介入治疗的兴起，以手术切除为中心的综合治疗时代来临，但转移和复发还是肝癌治疗中的最主要问题。21世纪，期待能征服肝癌。

    展望新世纪的肝癌外科治疗

    有人曾预言，在21世纪影像学将与外科学平分秋色。黄院士认为，这一天终于来到了，现在外科手术已经不是肝癌治疗的唯一选择，大肝癌切除时代已逐渐过去了。肝脏外科医师将来会面对更早期、更小的肝癌，传统外科将向影像学、机器人和外科医生三结合的微创外科发展。

    当前，应用虚拟手段、器官三维重建等影像学技术，肝癌外科的训练、诊断和治疗更加准确。例如，准确切除对于防止肝癌转移复发非常关键，借助三维重建可以清楚显示肝脏内部管道系统，可在术前选择准确的肝癌切除途径和切除范围。通过腹腔镜，可进行广泛的根治性肝癌切除。在超声引导下进行肝切除，能做到“既根治又保守”，即在完全性的根治性手术切除中，保留全部应该保留的结构。机器人的加入，使外科手术更加微创化。

    黄院士说，传统外科和微创外科其实是不分家的，只不过随时代的发展以不同形式表现而已。在过去，我们无法跨越腹壁障碍，只能采取大创口的传统开腹手术治疗，今天应用影像学技术，我们可以突破腹壁障碍，向微创外科手术发展。将来的肝脏微创外科医师，更要用好影像学这“第三只眼睛”。

    我国的肝癌外科治疗

    黄院士介绍，我国肝癌患者占世界半数，我国也拥有最丰富的肝癌治疗经验。例如，吴孟超教授于1960-1996年施行肝癌切除3932例，手术死亡率为 1.1%，患者5年生存率达36.1%。汤昭猷教授开展的800例小肝癌切除5年生存率达63.4%，1061例大肝癌切除5年生存率为39.6%。

    解放军总医院全军肝胆外科研究所20年来施行了1181例肝脏恶性肿瘤切除，其中HCC 920例，大部分为大型切除。手术总死亡率为0.43%，恶性肿瘤死亡率0.51%，HCC 死亡率0.44%。主要的术后死亡原因为肝功能衰竭。

    黄院士结合自己多年的行医经历总结指出，当前无论是外科手术还是其他治疗，单靠一种手段单枪匹马治疗肝癌的时代已经过去了。建立稳定的医疗团队，各个部门互相理解、协作，共同致力于为患者取得最好的疗效，这应该是肝癌外科的努力方向。 （张小边）


   责任编辑 张小边

肿瘤 医学论坛报

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作为不可切除HCC的一种治疗选择，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）自1978年由日本大阪市立大学医学部的山田（Yamada）教授提出以来，得到了非常广泛的运用，并显示出良好疗效。本次大会上，Yamada教授对TACE技术的产生和运用作了回顾，并指出了该技术的未来发展方向。

    TACE的诞生和原理

    HCC 在全球范围内的发病率都很高，其最初、也是最理想的治疗手段是外科手术切除。但因为HCC的早期症状隐匿，大多数患者确诊时已是中晚期，亚洲患者通常还伴有慢性病毒性肝炎肝硬化（HBV或HCV感染引起），这些都会造成手术切除困难、治愈率低。所以，学者们孜孜不倦地进行了大量研究，为不可切除HCC患者谋求生存之道。

    1978年，Yamada教授总结了自己十余年的肝癌血管造影和化疗灌注实践后发现，在对HCC患者进行选择性血管造影和动脉化疗灌注的插管操作的过程中，有时会造成肝动脉的意外栓塞。由于肝脏肿瘤的血供几乎100%来源于肝动脉，肝动脉栓塞后导致肿瘤血供中断或减少，随后肿瘤发生坏死、缩小，但是患者并未发生任何并发症或不良反应。此偶然事件激发了Yamada教授的灵感，TACE治疗HCC患者的想法油然而生。之后，他在治疗多例罹患各种恶性肿瘤的患者时运用了TACE，获得了良好疗效，TACE治疗HCC的想法最终变成现实，并被各国学者广泛运用到临床实践中。

    TACE的研究进展和远景

    Yamada教授介绍了TACE的一些研究进展。他说，1998年日本有学者采用经导管动脉栓塞（TAE）联合经皮乙醇注射（PEI）治疗大细胞肝癌伴肝硬化的患者，证明TAE是安全有效的，而且还可以改善患者的远期生存，效果堪比外科手术。一项意大利研究用TACE+PEI治疗HCC患者，结果也证明患者得到了生存改善，1年、3年和5年的总生存率分别为92%、69%和 47%，82%的患者达到了完全缓解。另外还有日本学者比较了化疗栓塞联合射频消融与单纯外科手术对早期HCC的疗效，结果显示，联合治疗的患者远期生存率和无疾病生存率都与单纯外科手术切除相似。这一发现提示，TACE联合其他治疗有可能成为外科手术的替代治疗，为不可切除肿瘤患者带来新的希望。

    Yamada 教授还说，虽然TACE的疗效是肯定的，但也有局限性，比如栓塞不彻底会导致治疗失败，患者身体状况差、对TACE治疗不耐受等情况下也不适宜开展 TACE。目前已有一部分学者在尝试使用其他治疗手段进行HCC的治疗，比如用碘（131I）和钇（90Y）作为介质进行放疗栓塞，使用药物洗脱微粒进行化疗栓塞等。一项西班牙研究对经选择的HCC伴肝硬化患者进行了90Y树脂微球治疗，结果显示，患者的肿瘤缩小。当只考虑放射治疗部位病损时，疾病控制率达到了100%。但在放疗后，43%的患者肝内其他部位有继发性的新病损出现，说明该方法还有待进一步改进，其安全性需要进一步提高。

    在谈到TACE治疗的远景时，Yamada教授指出，TACE与灌注化疗、射频消融、外科手术和放射治疗等治疗方法联合运用是一个趋势。此外，TACE结合分子生物学的治疗手段，比如结合靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等也会越来越受到重视。希望在不久的将来，医学基础研究和临床实践能够有力地结合起来，为 HCC患者找到更加有效的治疗方法。

    （金晶）


   责任编辑 张小边

肿瘤

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转移癌的治疗一直是癌症治疗中的难点和重点。在2009年世界肿瘤介入学会（WCIO）学术会议上,来自美国约翰斯·霍普金斯大学医学院的格施温德（Geschwind）教授回顾了近年来应用经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）和钇（90Y）放疗栓塞（RE）治疗肝转移癌患者的研究成果，并指出RE 治疗可能更有利于改善患者生存和预后，但仍需进一步研究数据的支持。

    不可切除的肝内胆管上皮癌TACE和90Y均可延长患者OS

    肝内胆管上皮癌的治疗难度大，患者预后差，确诊后中位总生存（OS）期一般只有6~12个月。有研究表明，TACE治疗后，患者的中位OS可达25个月，远长于接受全身化疗和支持疗法的患者。大部分患者对TACE治疗的耐受良好或仅发生轻微不良反应。

    另一项采用90Y进行RE治疗的研究显示，患者中位OS可延长至14.9个月，美国东岸癌症临床研究合作组织（ECOG）评分为0的患者，中位OS可达 31.8个月，77%的患者肿瘤坏死达50%。目前已知与预后相关的因素是患者体力状态（PS）和肿瘤侵袭情况，PS为0~2级、转移癌局限于肝脏的患者预后较好。

    不可切除的结直肠癌肝转移90Y较TACE副作用小、疗程短

    结直肠癌肝转移的患者中位OS仅为6~9个月。目前肝转移癌的治疗目标是防止肿瘤转移播散到其他器官。Geschwind教授说，TACE治疗此类患者在技术上已较成熟，但是相关研究资料较少，且基本来源于Ⅱ期临床试验。这些研究的结果表明，当试验起始点为确诊时间时，患者OS可超过23个月；当起始点为开始介入治疗的时间时，患者OS 为7~10个月。而RE的研究资料显示，90Y-RE能改善全身化疗失败患者的生存和预后。当RE联合全身化疗时，患者的缓解率（RR）或部分缓解率（PR）以及无进展生存（PRS）率得到提高，化疗药物有效性增加，患者生存期延长、疾病进展减缓。

    约翰斯·霍普金斯大学医院的一项研究纳入对三线化疗耐受的结直肠癌肝转移腺癌患者，比较了TACE和90Y-RE的疗效。结果显示，两组的总体疗效无显著差异，中位OS分别为7.7 个月和6.9个月，30天死亡率及1年、2年、5年生存率也相近。但在毒副作用方面，TACE组有肺栓塞等并发症的发生，而90Y组基本没有。此外，90Y组的平均疗程短于TACE组，治疗后患者无须留院，可进行化疗支持的时间更长。

    其他转移性肝癌TACE疗效明确

    Geschwind 教授还列举了对乳腺癌、眼黑色素瘤和神经内分泌肿瘤肝转移患者的研究结果，并总结说，TACE治疗后肿瘤细胞的坏死程度增加，肿瘤缩小，肿瘤的生长促进作用显著降低，患者缓解率和生存率均明显增高，中位OS得到延长。目前有一些比较TACE和RE疗效的研究正在进行中，希望能尽快筛选出较有效的方法，为转移癌患者带去福音。

    （金晶）


   责任编辑 王斓

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TACE治疗结直肠癌肝转移疗效评价

    德国学者对207例结直肠癌肝转移患者接受肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）的效果进行了分析。

    实体瘤疗效评价标准（RECIST）结果显示，12%部分缓解，51%疾病稳定，37%疾病进展。患者1年生存率为62%，2年生存率为38%。从诊断肝转移起的中位生存期为3.4年，从TACE治疗起的中位生存期为1.34年。

    ADC值：肝转移癌化疗疗效的早期评价指标

    中国学者探讨了磁共振扩散加权成像（DW-MRI）的表观扩散系数（ADC）值对预测和早期评价胃肠癌肝转移化疗疗效的价值。该研究共纳入23例患者。

    结果显示，反应良好病灶化疗前平均ADC值显著低于反应不良病灶（F=9.57，P=0.003），化疗早期反应良好病灶ADC值较化疗前有显著升高，而反应不良病灶平均ADC值无明显变化。

    手术治疗提高非结直肠癌肝转移患者总生存率

    美国一项回顾性研究分析了46例非结直肠癌肝转移患者手术治疗（包括切除术、射频消融或二者联合）的疗效。

    结果显示，患者5年总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为25%和11.3%。中位OS期和DFS期分别为30.8个月和12.6个月。进一步分析显示，切除术是OS（HR=0.29，P=0.025）和DFS（HR=0.15，P=0.005）的独立预测因素。手术治疗后的发病率和死亡率分别为 41.3%和4.3%。

    经皮冷冻治疗结直肠癌肝转移安全有效

    中国徐克成等的研究对326例无手术切除机会的结直肠癌肝转移患者在超声或螺旋CT引导下行经皮冷冻治疗的效果进行了分析。

    中位随访36个月的结果显示，患者中位生存期为29个月。1、2、3、4、5年的总生存率分别为78%、62%、41%、34%、23%。主要的毒性反应如肝出血、冷休克、胆瘘、肝衰竭、肾功能不全及肝脓肿的发生率仅为0.3%~1.5%。

    （王国平）


   责任编辑 王斓

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