肝纤维化系列报道

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肝纤维化系列报道（一)--肝纤维化和终末期肝病对健康

复旦大学附属中山医院     王吉耀


     　　王吉耀，内科学教授、博士生及博士后导师。现任复旦大学上海医学院内科学系主任、中山医院消化科主任、复旦大学临床流行病学培训中心/循证医学中心主任、中华医学会临床流行病学会主任委员、中华医学会消化学会上海分会副主任委员，中华医学会消化学会委员兼肝胆协作组副组长、中国临床流行病学工作网主席。长期从事胃肠病及肝病的临床和研究。

    肝纤维化专题

    特约主任编委 王吉耀

    特约副主任编委 郭津生

    肝脏是人体内最大的器官，是体内物质代谢和生物转化的工厂，对于维持机体正常功能起着至关重要的作用。已知有多种病因可以对肝脏造成慢性持续的损伤，如乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、药物或毒物、胆汁淤积、肝脏血液循环障碍、遗传性疾病如铜代谢障碍等。

    负担之重 难以承受

    由慢性肝损伤发展而成的肝纤维化、肝硬化和一系列包括肝癌在内的危及生命的并发症，严重影响患者的生命及生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。

    各种肝病病因中，慢性乙型肝炎是我国慢性肝病和肝硬化的首要原因。目前全世界有20亿人感染HBV，其中3.5～4亿为慢性肝炎，0.5～2亿死于肝硬化肝衰竭、肝癌，因此WHO把慢性乙肝列为世界第九死因。我国乙型肝炎表面抗原阳性率为10%～15%，肝硬化年发病率约17/10万，主要累及20～50岁男性。城市50～80岁男性中，肝硬化病死率高达112/10万，成为影响我国人民健康和经济的重大疾病。

    发生过程 隐匿漫长

    肝纤维化的发生常常是一个隐匿和漫长的过程。在各种病因作用下肝脏持续受损，肝细胞坏死而肝星状细胞被激活，细胞因子生成增加，细胞外间质成分合成增加，降解减少，胶原在狄氏间隙沉积，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔数量减少、变小甚至消失形成弥漫性屏障，称为肝窦毛细血管化，此时也是肝纤维化的开始。

    肝窦毛细血管化形成后，肝窦内物质转运到肝细胞受阻，直接扰乱肝细胞功能，导致肝脏合成功能障碍，加重肝细胞坏死。肝细胞广泛坏死、坏死后再生以及肝内纤维化逐渐加重，纤维组织弥漫增生，导致正常肝小叶持续破坏以及血流分流，加重了肝细胞营养障碍和肝内血液循环障碍。

    纤维化持续发展到第4期即增生的结缔组织包绕再生结节并分割残存肝小叶，形成假小叶，此时已达到早期肝硬化，患者尚没有临床症状，并因此可能忽视诊治。假小叶内没有正常血液供应，肝细胞可再次坏死，纤维化加重，病变不断进展，肝脏逐渐变形变硬，功能进一步减退, 形成有临床症状的肝硬化。病人可出现肝功能减退和门静脉高压，发生食管静脉曲张及腹水。

    终末期肝硬化可出现反复发作的食管静脉破裂出血、肝功能衰竭、肝性脑病、顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝性肺病、肝肾综合征等并发症。这些并发症的临床表现常成为患者首次就诊和被重视的原因，然而此时往往治疗困难，患者生活质量和预后已受影响，并很容易发生死亡。

    治疗关键 早期诊治

     综上所述，肝纤维化是各种慢性肝病共同的病理学特征，也是慢性肝病进展到肝硬化的必经阶段。随着对细胞、分子生物学研究的广泛深入，肝纤维化的分子机制已被逐渐阐明，肝纤维化甚至早期肝硬化可以被逆转已成为共识。因此在祛除病因的同时，如何通过有效手段实现肝纤维化的逆转/阻止其进展，以及建立简便准确的纤维化诊断和评估方法，一直是近年来肝病领域的研究重点。

    如果等患者发展到肝硬化和出现并发症再进行治疗，不仅会给患者、社会带来巨大负担，而且总体效果和长期预后也难令人满意。因此对肝纤维化和早期肝硬化进行有效诊断和干预是当前慢性肝病治疗的关键。此外对具有潜在肝病患者的宣传教育和监测，也对肝纤维化防治具有重要意义。

   


   责任编辑 郑桂香

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肝纤维化系列报道（二）：新时代的挑战
作者：王宇 摘译    文章来源：中国医学论坛报   


     
    肝纤维化：新时代的挑战

    2009年2月，《胃肠病学》（Gastroenterology 2009，136: 387）编辑威尔士（Wells）在当期杂志上以《肝纤维化：新时代的挑战》为题发表述评，评点了肝纤维化新的治疗靶点和所面临的问题，现介绍如下。

     目前，对肝纤维化患者的治疗进入了一个新时代，临床治疗方法、对肝纤维化的理解及可供选择的潜在药物靶点都发生了显著的变化。

    令人激动的发现

    抗生素的应用、经颈静脉肝内门体分流术、β-受体阻滞剂及有效的抗病毒治疗使许多慢性肝病患者的预后得到改善，肝移植的发展也对肝病临床实践产生了显著的影响。而纤维化可逆转这一发现则是这一领域最令人激动和最重要的进步之一。

    纤维化曾被认为是一个持续进展的过程，但现在，在动物模型和人体中实施的研究均证实，肝硬化也可获得临床上显著的组织学改善。由于其机制还不完全清楚，目前尚不能确定能否把终末期肝病患者的组织学逆转作为一个现实目标，尽管如此，对于抗纤维化药物开发的投入仍比以往任何时候都大。

    新的治疗靶点

    过去的十年中，实验研究已取得了一些突破，这使我们对纤维化机制有了更深入的认识。特别是星状细胞分离、激活为肌成纤维细胞体外模型的建立以及免疫系统在纤维化过程中作用的发现，使我们认识到了新的治疗靶点。目前，许多治疗方法已经过实验，并在动物模型中证实有效。

    但另一方面，在实验研究中识别的可能的治疗方法和治疗靶点还不能应用于临床。虽然目前正在进行几种抗病毒药物、抗糖尿病药物和肾素-血管紧张素抑制剂抗纤维化的临床研究，但并没有什么新的抗纤维化药物进入临床应用。即使加速药物获准的过程，一种抗纤维化药物能在临床常规使用也需要数年的时间。

    目前面临的问题

    1.安全有效地定量检测纤维化

    肝穿刺活检这一金标准的许多缺点已在文献中被广泛讨论，很显然，肝穿刺活检很危险，而且在检测纤维化细微变化的临床试验中显得很不准确。血清学和无创影像学检查（包括瞬时弹性扫描和磁共振弹性扫描）是安全的，就患者个体而言可能是有帮助的辅助诊断工具，但是缺乏必要的准确性，也尚未获得广泛应用。包括纤维形成检测和纤维溶解血液学检测及更好的放射学检测（如磁共振成像的新应用）在内的新方法可能会对新药上市有明显的推动作用。

    2.确定哪些患者可对特定药物产生应答

    过去曾认为，纤维化是通过一个共同的路径发生，但最近，不同病因在纤维化过程中的特殊机制越来越受到重视，或许没有一种抗纤维化药物能适用于所有患者。同样，患者遗传学上的差异可能是纤维化发展和对特定药物产生应答的决定因素。

    虽然因为基因组学革命而预见的个体化用药还没有实现，但现在已经发现了一些能预测纤维化发生的易感基因标志物。识别和仔细确认对于抗纤维化药物治疗效果产生影响的基因标志物是非常重要的。

    发现抗纤维化药物并将之应用于临床实践还需要持久的创造力以及临床医生、专业研究者和制药公司之间的合作。初步的成果提示，这个过程已经开始。随着研究和合作的不断深入，我们相信，在不久的将来，对患者进行有效的抗纤维化治疗将会成为现实。

    (北京友谊医院王宇 摘译 )

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    特约主任编委 王吉耀

    特约副主任编委 郭津生

   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病

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暂留没有看到”三”。

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肝纤维化系列报道（四）--肝星状细胞与肝纤维化

上海中医药大学附属曙光医院 上海中医药大学肝病研究所     徐列明


    肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞，这一发现是20世纪肝纤维化研究发展中的里程碑之一。

    20 世纪50年代，日本学者伊藤俊夫（Toshio Ito）发现了含脂滴的HSC，故HSC曾以Ito细胞命名。至20世纪70年代，美国弗里曼（Friedman）等通过分离培养观察，得出HSC在肝损伤后纤维化形成过程中起主要作用的结论。20世纪90年代中期，国际学术界将其统一命名为HSC。

    HSC的功能

    HSC 位于窦周间隙，生理条件下处于静息状态，其胞浆富含维生素（Vit）A脂滴，细胞形态不规则，常伸出数个伪足包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦，与肝窦内皮细胞、肝细胞表面接触。HSC可分泌一些细胞因子，如肝细胞生长因子、上皮生长因子等，它们在维持肝脏结构及通过深入肝窦壁的伪足调节肝窦血流等方面发挥作用。

    当肝脏受到各种病因刺激时，HSC表型和功能均可发生变化，如细胞增殖，胞内Vit A脂滴丢失，表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），转化为肌成纤维细胞样细胞（MFB），大量合成细胞外基质（ECM）尤其是Ⅰ、Ⅲ型胶原等，同时HSC可发生收缩和迁移。

    HSC活化与肝纤维化形成

    正常静息状态的HSC被活化成MFB是肝纤维化发生发展的中心环节。

    目前有两种HSC活化假说，一是两个阶段模式，另一个是“三步级联反应”模式。二者共同点都是因肝损伤导致肝内细胞因子生成和释放增加，刺激HSC活化转化成MFB（旁分泌活化通路）。HSC在转化中还可分泌转化生长因子 β1（TGF-β1）等因子，促进自身进一步活化（自分泌活化通路）。

    血小板衍生生长因子是最强的促进HSC增殖和迁移刺激因子，而TGF-β1则是最强的促HSC纤维生成因子，内皮素1引起的HSC收缩与门静脉高压形成、发展有密切关系。这些细胞因子在HSC内转导的通路已被广泛研究。

    HSC 活化后转化为MFB，导致ECM生成过量，尤其是Ⅰ型胶原在肝脏内大量生成和沉积，形成纤维间隔，破坏肝小叶结构，形成肝纤维化。HSC活化过程中大量合成释放Ⅳ型胶原酶，后者破坏正常肝窦功能性基底膜结构，形成肝窦毛细血管化，加上HSC活化后收缩，一方面形成门静脉高压，另一方面减少肝窦血流量，导致肝细胞血供障碍，加重肝细胞损伤。

    HSC从窦周间隙内向肝细胞坏死区迁移聚集，导致炎症区域活化的HSC 增多。这种迁移聚集作用在一定程度上可加重病灶局部的纤维化。

    最近发现活化的HSC还能合成血管生成素1，后者有助于肝脏内血管生成，并参与肝纤维化的过程。

    对HSC作用的挑战

    近年来，HSC在肝纤维化形成中的地位受到挑战。肝损伤中被激活的HSC和MFB的来源问题是研究热点。有证据表明，门静脉区的成纤维细胞和胆管上皮细胞等细胞也是MFB的来源，并在肝纤维化发生中起重要作用。

    HSC和门静脉区成纤维细胞等其他纤维生成细胞具有异源性，可表达神经、血管、甚至骨髓来源的多种标志物，提示纤维生成细胞在体内具有可塑性，不同间质细胞之间，甚至上皮细胞之间能够交叉分化。目前干细胞转化为MFB的研究业已开展。

    这些发现是对肝纤维化发生机制的补充。

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    特约主任编委 王吉耀

    特约副主任编委 郭津生


   责任编辑 孙晓庆

[ 本帖最后由 liver411 于 2009-10-22 16:44 编辑 ]

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肝纤维化系列报道(五)肝纤维化的可逆性
作者：何清    文章来源：中国医学论坛报    点击数：1163    更新时间：2009-8-23

肝纤维化系列报道（五）肝纤维化的可逆性
复旦大学中山医院消化科     郭津生

    图片

    以往认为肝纤维化的发生是不可逆的过程，近三十年来的证据表明，纤维化的发生是高度动态过程，同时具有进展和逆转潜能，肝纤维化甚至早期肝硬化是可逆的。

    肝纤维化的可逆性包含逆转和消退两个容易模糊的概念。逆转是指肝脏结构明显改善到接近正常，消退是指肝脏发生与纤维化基质重建有关的改变和纤维化间隔的溶解。

    肝纤维化与肝硬化的可逆性

    肝纤维化是指肝内细胞外基质（ECM)的产生和降解失平衡而过度沉积，包绕损伤和再生的肝细胞形成不完全到完全性纤维间隔与假小叶。肝硬化是指正常肝脏小叶结构被异常的硬化结节所取代，并发生广泛的纤维化和血管结构改变，其中肝内入支（门静脉和肝动脉）与出支（肝静脉）之间产生肝内血管分流是肝硬化的基本特征。

    从纤维化发展到肝硬化并不仅仅是纤维条索的弥漫化和增厚，还涉及正常肝组织及血管结构的严重破坏、实质细胞减少、静脉阻塞性损伤以及肝内血管分流。此外，失代偿期肝硬化还可出现门脉高压、腹水和静脉曲张等病理生理改变，因此肝硬化逆转或消退极为困难。

    实验及临床证据

    动物模型和临床研究均证实，肝纤维化甚至早期肝硬化可获得显著组织学改善。在四氯化碳（CCl4）诱导肝硬化动物模型中，当损伤因素消失后，已发生的大结节和小结节肝硬化可逐渐消退。源于不同病因的肝病患者经有效治疗也可获得此种改善，有些已获得较高级别的循证依据。如自身免疫性肝病患者经长期免疫抑制剂治疗、遗传性血色病患者经静脉放血治疗、肝豆状核变性（Wilson病）患者经驱铜（青霉胺）治疗可使纤维化和硬化程度减轻；慢性乙肝或丙肝患者经有效抗病毒治疗后可获得纤维化积分的改善，并减少肝硬化失代偿及肝癌的发生。

    目前尚缺乏敏感、准确、可常规应用的方法来检测肝内胶原含量的动态变化，这是肝纤维化相关研究的主要障碍。

    细胞分子机制

     肝纤维化可逆性的细胞分子机制包括以下几个方面：

    肝星状细胞凋亡和衰老

    肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞和治疗靶细胞。在肝损伤和纤维化发生时，主要由HSC激活和表型分化而来的肌成纤维细胞（MFB)是产生过量ECM的主要来源。研究证实，诱导HSC凋亡和衰老可能对于抗纤维化治疗具有重要意义。

    基质金属蛋白酶及其抑制剂

    ECM的降解由包含胶原酶在内的基质金属蛋白酶（MMP）介导。在发生纤维化时，降解纤维性基质的胶原酶活性不足，而基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP)-1表达增加。损伤停止及开始恢复后，TIMP-1水平迅速下降，胶原酶活性增加，从而促进纤维溶解和纤维化消退。抑制TIMP-1的表达和活性、增强MMP活性是肝纤维化逆转的重要机制。而肝硬化自发缓解的可能性有限。

    NK细胞和巨噬细胞

    肝脏富含的自然杀伤（NK）细胞具有与MFB直接作用和诱导其凋亡的功能。通过调节干扰素（IFN）-γ信号，调节NK细胞NKG2D受体或其配体 RAE-1和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL)或TRAIL受体的相互作用，可增加NK细胞数目和活性，对纤维化逆转起到促进作用。此外，巨噬细胞也可通过产生MMP，降解ECM，参与纤维化的消退过程。

   责任编辑 杜佳梅

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肝纤维化系列报道（六）

   
慢性肝病的临床治疗需要抗肝纤维化

上海中医药大学附属曙光医院 上海中医药大学肝病研究所 徐列明

    已故现代肝脏病学奠基人汉斯 •玻伯（Hans Popper）教授生前指出：“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。” 这句至理名言自上世纪80年代流传至今。但二十多年来，人们对这句精辟论述仍理解不深。部分医生疏于知识更新，忽视或轻视肝纤维化的治疗，认为目前抗肝纤维化药物疗效不确切、没有可供临床应用的药物、肝硬化是不可逆的,或者认为只要病原治疗有效（如抗病毒治疗），就能治疗肝纤维化。因此不少慢性肝病患者没有得到及时的抗肝纤维化治疗，贻误了治疗时机，因此有必要纠正误解。
    目前国外确实还没有疗效确切的抗肝纤维化药物可供临床使用，但我国已经有数个经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的抗肝纤维化中药制剂和生物制品，只要检索已公开发表的文献，就不难找到已经循证医学证实疗效的产品，其中有些产品药理研究已很深入，肝纤维化已是有药可治的。

肝纤维化和肝硬化的可逆性
    2005年，当代国际肝纤维化研究领军人弗里德曼（Friedman）教授撰文，建议用“regression”表示“逆转”肝纤维化或肝硬化，其定义是纤维化的程度较前减轻，而不必对逆转的幅度量化或要求组织学完全恢复到正常。相应的临床重要概念是，达到纤维化稳定或持续的肝损伤不再进展。肝纤维化是可逆的观点，已被学术界广泛认可，肝硬化也是可逆的观点，正被愈来愈多的学者所接受。
    如何早期发现肝纤维化，目前仍是医学界需要关注的课题。近年来，国内外不少学者都关注于慢性HBV携带者、非活动复制期HBV感染者和转氨酶正常的乙肝患者，他们通常被认为 “不须治疗”。但是肝活检检查发现，其中80％以上都有程度不一的肝纤维化，9%～25％已是严重肝纤维化。我们显然不能等到这些患者数年或数十年后出现肝硬化临床表现时才着手治疗，那是对患者生命的不负责。根据笔者的临床经验，如果上述患者多年转氨酶在正常值范围的一半以上，应高度怀疑有肝纤维化。如患者拒绝肝活检以明确诊断，则建议抗肝纤维化治疗。对于转氨酶反复异常的慢乙肝患者，如病史1年以上，也应考虑已伴有肝纤维化。以上原则也适用于其他慢性肝病患者。

中医药抗肝纤维化具有优势
    “肝窦毛细血管化” 和肝星状细胞收缩导致的肝窦微循环障碍可增加门静脉血流阻力，引起门静脉压升高、肝细胞血供减少。最新研究发现，肝窦微循环障碍会延误抗病毒T淋巴细胞的募集，从而延长病毒的清除，最终由于T细胞持续的抗原活性促进组织损伤。著名肝脏病理学家胡锡琪教授认为：“慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。”
    目前我国上市的抗肝纤维化中药都是复方制剂，多以活血化瘀中药为主药，除能抑制肝纤维化形成或促进降解外，还可能抑制肝星状细胞收缩，抑制或逆转“肝窦毛细血管化”，提示可通过“活血通络”，直接改善肝脏微循环、降低门脉高压。
    中国中西医结合学会肝病专业委员会2006年颁布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中推荐的中西药物，有较高的证据等级、可以信赖。中药抗肝纤维化有效、经济，副作用较少或可通过复方减轻副作用，辨证用药还能减轻或消除患者的证候，因此中药抗肝纤维化具有优势，不可轻视。
    抗肝纤维化虽重要，但也不能替代其他疗法。抗肝纤维化与其他疗法合用，能提高临床疗效。如抗肝纤维化与中医辨证论治相结合，可以改善患者的症状和体征；与抗炎治疗相结合，可以加快炎症消退；与抗病毒治疗相结合，可以使病情稳定甚至逆转。有效的抗肝纤维化，能使血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而有效的抗病毒和抗炎，则可减轻肝内炎症，减少肝细胞损伤，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。

肝纤维化需长期治疗
　　肝星状细胞一旦被活化，即使没有病因的进一步刺激，也可通过自我分泌的细胞因子自我激活。目前的抗肝纤维化治疗，仅能抑制活化的肝星状细胞，不能使之转为静息状态或凋亡。因此在研究出能使活化肝星状细胞凋亡的方法以前，对于肝纤维化仍应予以长期不松懈的连续治疗。
    抗肝纤维化疗程不确定，抗病毒疗效可以通过即时检测病毒量加以评估，但是抗肝纤维化的疗效评估却难以实施。肝活检被认为是诊断肝纤维化的“金标准”，但是这种侵入性检查不可能为了评估疗效多次重复开展。我国已批准引入FibroScan，该仪器可无创诊断肝纤维化，适合重复检查。如果经临床广泛应用证实该仪器的检查结果可靠，可有助于确定抗肝纤维化的治疗终点。期待有更多简便易行无创的检测方法能用于临床评估，提示医生何时可以停止肝纤维化的治疗。

[ 本帖最后由 liver411 于 2009-12-28 14:49 编辑 ]

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肝纤维化系列报道(七) MR新技术在肝纤维化诊断中的应用前景

复旦大学附属中山医院放射科     严福华


   

    长期以来，肝纤维化的早期诊断一直是临床上的难点和热点。磁共振（MR）的独特优势是组织分辨率高，无电离辐射，可多方位、多序列、多参数成像。MR不仅能反映形态学改变，还能在细胞和分子水平反映病变组织的功能、血流动力学和生化代谢改变，值得进一步深入研究和推广应用。本文就目前临床上诊断肝纤维化领域可以开展的MR新技术进行简单介绍。

    一、对比剂增强MR成像

    非特异性MR对比剂钆剂（Gd-DTPA）增强扫描后延迟期可以显示纤维分隔呈线样强化。网状内皮细胞特异性对比剂铁剂（SPIO）增强扫描可显示肝实质信号明显下降，肝纤维化的纤维间隔不吸收 SPIO而表现为明显的环形或网格状高信号。采用这两种对比剂的双重增强造影检查，对各期肝纤维化诊断的准确性均达到90%以上。但该项操作复杂，患者不易接受，在临床上不能普遍应用。

    二、磁共振弥散加权成像（DWI）

    DWI是目前最成熟的MR功能成像方法。大量研究表明，表观弥散系数（ADC）的测量值对诊断和定量分析肝纤维化有价值。DWI诊断肝纤维化的性能较佳，至少与瞬时弹性成像、天冬氨酸氨基转移酶－血小板比值指数(APRI)、肝纤维化诊断预测模型如Forns指数和FibroTest以及透明质酸盐相仿。以ADC≤1.21×10-3 mm2/s为截点诊断严重肝纤维化的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为87%、87%、72%和94%。无创性DWI检查有望成为肝穿刺活检病例的筛选方法。

    DWI在肝纤维化检查中的广泛应用还面临一些问题。首先，平面回波成像（EPI）序列的固有特点使图像易产生各种伪影，从而降低图像质量，影响ADC测量值的准确性。其次，由于检查技术各异，各种文献报告的正常和纤维化肝组织的ADC值各不相同，不同研究之间无法比较，从而不能确立规范化的诊断标准。

    三、磁共振灌注加权成像（PWI）

    PWI是通过评价组织微循环血流动力学的情况来评估组织的功能状态。早期肝纤维化时由于胶原沉积在狄氏间隙，血窦结构发生改变，导致门脉血流减少，同时肝动脉血流会增加。

    目前PWI在肝纤维化诊断中的应用还处于初步研究阶段，面临的主要问题是，肝脏是双重供血器官，如何准确测定和区分肝动脉和门静脉的血流对判断肝脏局部或弥漫性血供异常非常重要，而目前尚无理想的分析模型和软件。MR成像的时间和空间分辨率也有待进一步提高以便能够进行全肝灌注成像。

    四、磁共振弹性成像（ MRE）

    MRE是唯一无创性测定活体组织弹性和硬度的方法。MRE能对肝纤维化进行准确分期，并优于APRI。MRE区分重度和轻度纤维化的敏感性为86%，特异性为85%。随着MRE技术的不断完善，其有望取代穿刺活检诊断肝纤维化。

    五、磁共振频谱分析（MRS）

    MRS 能定量、无创测定人体能量代谢和体内化合物的浓度。肝脏MRS研究较多的是31P谱，主要有6个波峰，磷酸单脂（PME）、磷酸二脂（PDE）、无机磷（Pi）和3个三磷酸核苷峰。对丙肝患者和正常人对照的研究结果显示，随着肝脏炎症程度的加重，PME/PDE增大，在轻度、中度肝纤维化和肝硬化患者间有统计学差异。 （下转D8版）


   责任编辑 郑桂香

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肝纤维化系列报道(八)：中医药治疗
作者：刘成海    文章来源：中国医学论坛报    点击数：739    更新时间：2009-11-30

肝纤维化系列报道（八）肝纤维化的中医药治疗
上海中医药大学附属曙光医院 上海市中医药研究院肝病研究所     刘成海

    抗肝炎病毒等病因治疗可显著改善肝组织纤维化病理，但肝纤维化是涉及多环节的肝组织微环境“整合性”病理反应。中药具有有效组分与作用途径多样性特点，针对这种多环节的复杂病理具有综合药效优点，合理应用中医药可在抗肝纤维化治疗中发挥重要作用。

    “病证结合”的中医处方用药

    肝纤维化”病”的共性病机特点为正虚血瘀。正虚主要为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀阻肝络，基本方药可选用黄芪、白术、茯苓、女贞子、墨旱莲、生地、桃仁、丹参、川芎、当归、赤芍、白芍等。

    具有不同特征的主要证型大致有3种：① 肝胆湿热证，表现为口干苦、胁胀痛、舌质红、苔黄腻等，可选用茵陈蒿汤合龙胆泻肝汤加减；② 肝郁脾虚证，表现为纳少脘闷、乏力便溏、舌质淡有齿痕、苔白等，可选用柴胡疏肝散合四君子汤加减；③ 肝肾阴虚证，常见胁肋隐痛、腰膝酸软、咽干烦热、舌质红、苔薄少津等，可选用一贯煎合麦味地黄丸加减。

    抗肝纤维化的中药成药

    目前经过国家食品药品监督管理局批准的抗肝纤维化中成药主要有：① 扶正化瘀胶囊，由丹参、发酵虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成，适用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者；② 复方鳖甲软肝片，由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中草药组成，适用于慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者。扶正化瘀胶囊经过2次以肝活检为主要疗效评价的临床试验，证实对肝纤维化的逆转率为52%。

    强肝胶囊（茵陈、板蓝根、当归、丹参、郁金、黄芪、地黄等），安络化纤丸（地黄、三七、水蛭、牛黄、地龙等）主要用于慢性肝炎与早期肝硬化，虽无明确的肝纤维化治疗适应证，但这些疾病均存在肝纤维化病理，近来并有部分相关抗肝纤维化作用报道。

    一些中药方剂虽尚未成为新药，但经肝组织活检疗效判断的临床试验表明有较好的抗肝纤维化作用，主要有复方861合剂、汉丹必妥冲剂。此外，我国与日本学者对张仲景的经典方剂——小柴胡汤、鳖甲煎丸及大黄蛰虫丸的研究显示，其有一定的抗肝纤维化作用。

    抗肝纤维化的中医药研究发展

    20世纪90年代以来，规范设计及以肝脏活检结果判断疗效的中药抗肝纤维化临床试验逐步开展，出现了扶正化瘀方、复方鳖甲软肝片等新药。随着诊断肝纤维化技术［如瞬时弹性扫描（fibroscan ）］的进步，中医药抗肝纤维化研究与临床应用将得到广泛开展。

    此外，中医药抗肝纤维化的国际化合作将逐步展开，如扶正化瘀方的基础研究已在我国香港、日本与美国等展开，其抗慢性丙肝肝纤维化的Ⅱ期临床试验也正在美国进行中。

    以有效中药方剂为基础，采用现代技术进行研究，将有助于我们对这些中药的有效成分、成分组合的配伍原理与作用机制的发现，从而促进新一代抗肝纤维化中药制剂的研发。

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肝纤维化系列报道（九）肝纤维化的实验和临床挑战

   

    美国纽约西奈山医学院肝病科主任 2009年美国肝病研究学会主席 思考特·弗里德曼（Scott L. Friedman）

    今年《消化·肝病周刊》共进行了九期肝纤维化系列报道，通过这些报道，希望读者对肝纤维化有更新的了解。在今年最后一期报道中，我们特别邀请美国肝病研究学会主席弗里德曼（Friedman）教授展望肝纤维化研究领域未来的发展方向和面临的挑战。在此特别向本系列报道特约主任编委和副主任编委——上海复旦大学附属中山医院王吉耀、郭津生教授表示感谢。

     在过去25年里，我们对肝纤维化的了解有了巨大进步，进入了对慢性肝病患者诊断与治疗的新时期。对肝脏细胞外基质（ECM）细胞来源的发现、对免疫细胞和细胞因子作用的阐明以及对基质降解途径的了解是诸多进展中的重要部分。

     尽管有了这些进展，为什么至今仍然没有被批准的用于抗肝纤维化的药物？答案在于药物的实验和临床研究中还存在许多挑战亟待解决。这里我将重点讲述5个重要挑战。

    挑战1: 需要较好的反映肝纤维化分期及活动性的标志物

     目前，肝活检仍是评估肝纤维化分期和进展活动性的标准方法。尽管这一技术在诊断不明原因肝病时有重要作用，却仍不能成为检测肝纤维化分期的理想方法，因为：①要考虑取样误差，可能有半数以上患者在使用4或5期肝纤维化积分系统（如Metavir）时会引起1期差异；②采集的组织样本量只占肝脏总体积的 1/50000，并不总能代表整个器官；③肝穿刺有侵袭性，可能引起并发症；④不能随治疗定期重复活检以评估疾病进展和治疗应答；⑤活检用于对纤维瘢痕组织的评估只能是半定量的，不反映ECM绝对含量，并受到沉积部位和分布的影响。

     使用肝穿刺作为临床试验终点的最大局限可能在于，所能观察到的肝纤维化改变速率较为缓慢。理想情况下，人们希望在给药几天或数周后就知道一种抗纤维化药物是否有效，而活检结果的改变则可能需要数月或数年。因此，迫切需要能随纤维化改善迅速发生改变的生物学标志，例如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的组织学染色，可非常敏感地预测被激活的肝星状细胞的数量，并可能在瘢痕总量改变前就有显著改变。然而对α-SMA的评估仍需要肝活检，因此还须寻找真正无创的诊断方法。

    挑战2：识别哪些慢性肝病患者具有肝纤维化进展危险

     肝纤维化的进展速率在不同慢性肝病患者中有显著区别。这一区别越来越归因于患者的遗传因素，而不仅是外部因素如饮酒和体质指数（BMI）。的确有一些患者可罹患慢性病毒性肝炎几十年而只有轻度肝纤维化，不需要抗纤维化治疗，如果他们被纳入抗纤维化治疗的药物试验，可能使疗效观察变得更为困难。能较好反映肝纤维化发生危险的标志物正崭露头角，某些情况下还可能为肝纤维化发病机制提供重要信息。因此，可以设想对慢性肝病患者进入临床试验或进行标准化治疗之前就根据其遗传危险进行分层。

    挑战3：什么使肝硬化患者失代偿

     许多肝硬化患者非常稳定，可10年甚至更久不发生显著临床事件，而另一些患者则有较高的失代偿发生危险，一直还没有方法识别出高危或低危患者。测定肝静脉压力梯度（HVPG）的研究显示，HVPG上升的患者发生失代偿危险较高，而HVPG<10 mmHg的患者在10年随访中，发生失代偿的危险只有15%。此外，门脉压力较高也与肝癌发生危险增加有关。尽管HVPG是一个重要的监测指标，对其的测定仍是非常专业化的技术，只能在少数医疗中心进行，而不能在多数临床机构中常规使用。更理想的是建立无创或微创替代方法以识别和预见失代偿性事件（如静脉曲张、出血、腹水或脑病）发生的高危患者。

     肝硬化失代偿发生速度的显著差异揭示了目前对肝硬化的新理念，即肝硬化不是肝病的一个单一时期，而是包含一系列亚期，各自具有不同的基质含量和交联状态、门脉高压程度和消退的可能性。既往由于没有有效的治疗方法，几乎没有理由精确定义肝硬化分期，而现在由于治疗原发病和纤维化正成为现实，区分不同时期肝硬化的意义也越来越大。

    挑战4：为什么肝硬化患者容易发生肝癌

     尽管在不同病因引起的肝病中肝细胞癌（HCC）发生危险不同，但所有肝病进展为肝硬化后HCC的发生危险均显著增加。可能因为：①慢性肝病和进展性纤维化与氧化应激和DNA损伤有关，后者可逐渐引起致癌遗传变异的累积；②基质是生长因子结合蛋白的重要来源，其中许多因子可促进癌前细胞存活，随基质的大量累积，存活因子的浓度增加，使获得遗传变异的细胞生长并促进癌的形成；③端粒缩短是慢性肝病的重要特征，其产生的信号会损伤抗氧化反应和DNA损伤修复途径；④纤维化和星状细胞激活是炎症前状态，证据显示，慢性炎症与肝脏及其他器官肿瘤相关；⑤随肝病进展，自然杀伤细胞对肿瘤细胞的监测功能下降，可促进肿瘤细胞克隆的出现；⑥激活的星状细胞可能有干细胞样潜能或促进肝脏干细胞生长，也包括肿瘤干细胞；⑦星状细胞来源的基质和肿瘤细胞之间的旁分泌 hedgedog信号，可加速肿瘤细胞生长和存活。

    挑战5：需要获得验证的抗纤维化药物试验

     抗纤维化药物不能成功应用的原因包括：缺少准确无创的生物学标志物，肝活检的临床试验费用较高、耗时较长，而抗病毒或其他直接治疗原发病的进展迅速，使抗纤维化治疗的需求较不迫切。

     最近成功的抗病毒治疗研究显示，肝硬化是可逆的，肝脏具有强大的再生能力，能逐渐吸收瘢痕。开发天然抗纤维化药物并使之成为有效的、可长期实施的治疗方法是一个挑战。

     总之，在实验和临床上开发抗纤维化治疗方法仍有一些主要困难，尽管如此，这一领域仍快速进展并远超过任何人20年前的预见。这为开创慢性肝病治疗新时期、改善中国及全世界肝病患者的生活和预后带来极大的希望。


   责任编辑 郑桂香

消化·肝病

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