回望2008：非病毒性肝病研究之进展与困惑

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首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心     段维佳 贾继东

    贾继东，医学博士。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任，首都医科大学消化病学系副主任、北京市消化疾病中心副主任。同时，兼任中华医学会肝病学分会主任委员、中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员、中国免疫学会感染免疫分会副主任委员、中国医师协会消化医师分会执行委员，亚太肝脏研究学会（APASL）主席（2009-2010年）。

   

    　　非病毒性肝病包括免疫、遗传、代谢等多种病因所导致的肝脏疾病，近年来，随着生化、免疫及影像技术的不断发展,对此类疾病的认识也在逐步深入。但是，由于该组疾病临床表现复杂而多变,在诊疗过程中，仍须熟练掌握各类肝病的特点，加以仔细鉴别，从而及时给予有效的治疗。

   

    Wilson病：AASLD推出诊治新指南

     　　肝豆状核变性（Wilson病）是一种遗传性铜代谢障碍所致的脑基底节变性和肝功能损害的疾病。最近,美国肝病研究学会（AASLD）发表了2008 年版的新指南（下简称新版指南），对Wilson病的临床特点、诊断、治疗和监测进行了详尽描述。新版指南的推荐意见采用了以美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）指南表达方式，即不仅列出证据级别，还列出推荐强度 ，以便于医务工作者更好地了解某一操作或治疗的价值和意义。

    　　诊断方面 肝组织铜含量 >250 μg/g干重仍然是诊断Wilson病的重要依据之一。然而，这一界值过高且基于较少的临床试验结果而受到争议。最近，有研究者认为，界值定为>70 μg/g干重时可显著增加诊断的敏感性。

    　　另一项大规模的系列研究提示，所有纳入研究的患者肝组织铜含量至少>95 μg/g干重，而>250 μg/g干重的患者仅为8%。

    　　因此，新版指南在原有推荐意见的基础上，增加了“对有活动性肝病或Wilson病其他相关症状但肝铜含量为70~250 μg/g干重的患者，应进行进一步检查(I类，B级)。”

     　　治疗方面对于有症状的Wilson病患者的初始治疗应包括螯合剂（D-青霉胺或曲恩汀）。新版指南特别提出曲恩汀的耐受性可能更好(I类,B级)，对于无症状患者的治疗或治疗前有症状患者的维持治疗,可应用螯合剂或锌盐，曲恩汀的耐受性可能更好（I类，B级）。此外，以往对于小于3岁的症状发生前患者是否应该使用 D-青霉胺或锌盐没有定论。目前认为，锌盐可能适合用于小于3岁的症状发生前患者。

    　　监测方面为了判断用药的依从性及药物是否过量，除了以往指南推荐的检测24小时尿铜外，血清非铜蓝蛋白结合铜的意义也被提出，即在药物治疗期间，应每年检测一次 24小时尿铜含量。如果怀疑患者依从性有问题或药物剂量有调整，则尿铜检测应更频繁。同时，还要检测血清非铜蓝蛋白结合铜，未坚持治疗的患者血清非铜蓝蛋白结合铜含量往往升高，而过度治疗的患者则降低（I类，C级）。

   

    自免肝：简化的诊断标准特异性较高

     　　自身免疫性肝炎（AIH）是一种以不同程度的血清氨基转移酶水平升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征的肝脏疾病。早在1992年,国际专家组会议就制定了AIH诊断标准。1999年国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）对AIH诊断的描述性标准和诊断评分系统进行了修订。该评分系统对统一诊断和开展国际临床研究交流很有帮助,但该积分系统过分繁杂，限制了其临床应用。

    　　2008年，IAIHG提出了简化的AIH评分系统，该评分系统仅包括自身抗体、免疫球蛋白、组织学表现及除外病毒性肝炎4个项目。积分≥6分则诊断为AIH的特异性为97%，敏感性为88%；积分≥7分诊断为AIH的特异性为99%，敏感性为81%。

     　　随后美国著名肝病学者查娅（Czaja）教授比较了原有的评分系统及简化评分系统的诊断效能。结果显示，第一，原有评分系统的敏感性高于简化的评分系统（100%对95%），对7例使用简化标准不能诊断为AIH的患者应用原有标准则可确诊，此外，对21例不明原因的慢性肝炎患者应用原有评分可诊断为 AIH，而使用简化标准，仅有5例被诊断为AIH。第二，简化标准的特异性高于原有评分标准（90%对73%），对有自身免疫现象的其他疾病的排除诊断优于原有评分系统（83%对64%）。

    　　因此，对于临床特征较少或不典型的AIH患者，应用原有诊断标准能够提高诊断率，而简化标准则能够更好地对具有自身免疫现象的其他疾病进行排除诊断。由此来看，两种评分标准各有优势。

   

    NAFLD：诊断标准待统一

     　　目前对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）诊断标准尚不统一。美国胃肠病学会（2002年）、中华医学会肝病学分会（2006年）、亚太地区NAFLD 工作组（2007年）的NAFLD诊疗指南均不尽相同。判断非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理学诊断标准也不统一，其中包括1980年卢德维格（Ludwig）标准、1999年布伦特（Brunt）标准、2003年改良Brunt标准、2005年美国国立卫生研究院的NASH临床研究工作组标准。此外，与NAFLD密切相关的代谢综合征的诊断标准则更多，而肥胖症的诊断标准甚至在中华医学会内分泌学分会、糖尿病学分会和预防医学分会之间也有所不同。

    　　NAFLD起病隐匿、进展缓慢、临床表现缺乏特异性、诊断标准不统一。以往更多学者关注于NAFLD是否可导致肝纤维化、肝硬化、肝癌、肝衰竭及移植肝复发等问题，但目前更多研究提示，NAFLD可能是代谢综合征的重要组成部分，那么它不仅是肝病领域的新挑战，而且与2 型糖尿病、心脑血管事件等疾病密切相关，这对人类健康和社会发展构成严重威胁。

    　　因此，NAFLD的防治不但是临床医学问题，而且是预防医学、社会医学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题。

   

    PSC与胆管癌：

    因二者相关，故应密切检测

    　　有研究报道，原发性硬化性胆管炎（PSC）患者发生肝胆恶性肿瘤的概率是普通人群的160倍，约6%~13%的PSC患者可发生胆管癌。

     　　最近，梅伦（Melum）等对365例PSC患者和368例健康人群进行对照研究，进行了NKG2D基因单核苷酸多态性（SNP）分析和MICA5.1变异体检测。研究结果显示，NKG2D基因的2个SNP位点（rs11053781和rs2617167）与PSC患者发生胆管癌相关，而MICA5.1等位基因与PSC患者不发生胆管癌相关。

    　　此外，林多尔（Lindor）等比较了血清肿瘤标志物CA19-9、超声、 CT、磁共振成像（MRI）、胆管细胞学检测等多种方法对诊断PSC患者发生胆管癌的意义。结果显示，肿瘤标志物结合影像学检查有益于监测PSC患者胆管癌的发生，并进一步提出了PSC患者胆管癌监测的临床路线图。

   

    PBC：

    发病机制仍未明，治疗后生存率待验证

    　　原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。近年来，国内外文献报道PBC发病率呈上升趋势，对该病的认识也在不断深入。

    　　发病机制 缺乏PBC动物模型给其发病机制的研究带来了困难。以往对PBC发病机制的研究多集中于自身免疫性疾病，但目前认为感染、细胞病变均可能是PBC的发病机制。

    　　已有研究者发现，细菌、衣原体及逆转录病毒可能在PBC的发病机制中起作用。此外，氧化应激诱导的胆管上皮细胞衰老、上皮细胞向间质细胞的转化可能也参与了PBC的发病。

    　　治疗药物 许多研究已证实熊去氧胆酸（UDCA）治疗可改善PBC患者的生化指标，但其是否可以延缓组织学进展、降低疾病死亡率及肝移植率尚存争议。多数荟萃分析表明，UDCA对疾病死亡率无改善。

     　　然而，最近一项研究提示，192例PBC患者接受UDCA［15 mg /（kg·d）］治疗1.5~14年后，PBC组的总体生存率虽低于健康对照人群，但是其中对UDCA治疗有应答（即治疗1年后碱性磷酸酶下降大于基线的 40%或降至正常）的患者生存率与健康对照人群相似，而对UDCA治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组。另一项研究同样证实，对UDCA治疗有应答的PBC患者的生存率与健康对照组相似。

    　　因此，UDCA能否延缓疾病进展、改善生存率取决于是否能获得早期的生化改善。目前有必要进行前瞻性临床研究，进一步证实是否可根据肝脏生化指标的改善情况，来预测UDCA长期治疗的远期预后。


   责任编辑 许倩

消化·肝病 CMT



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